Исследование опубликовано в июльском номере Journal of Clinical Investigation.
«Ранее мы сообщали, что клетки рака легких из-за мутации в ингибиторах NRF2 захватывают путь стрессовой реакции, вызывая химиорезистентность», – сказал Шьям Бисвал, доктор философии, ведущий исследователь исследования и профессор Департамента наук о здоровье окружающей среды в Школа общественного здравоохранения Bloomberg. «В нашем последнем исследовании мы показываем, как путь NRF2 перепрограммирует метаболизм глюкозы, что приводит к увеличению производства энергии и пролиферации опухолевых клеток.
Лучшее понимание этого процесса может привести к потенциальному лечению рака."
Исследование Джона Хопкинса продемонстрировало важную и ранее неизвестную роль фактора транскрипции NRF2 в регуляции клеточного метаболизма. В частности, NRF2 регулирует гены miR-1 и miR-206, чтобы «перепрограммировать» метаболизм глюкозы через PPP (пентозофосфатный путь) и цикл TCA (трикарбоновой кислоты), а также синтез жирных кислот.
Исследование показало, что эти ферментные пути, работая вместе по определенным схемам, стимулировали рост опухоли. Исследователи подтвердили свои выводы с помощью серии экспериментов и исследований in vitro с участием мышей.
«Хотя Nrf2 широко изучался в качестве мишени для химиопрофилактики, недавняя работа нашей группы и других ученых выдвинула на первый план идею разработки ингибиторов Nrf2 для подавления рака», – сказал Анжу Сингх, доктор философии, ведущий автор исследования и научный сотрудник Bloomberg. Департамент наук о гигиене окружающей среды школы.
Используя интегрированный анализ геномики и общесистемного анализа метаболических потоков на основе 13C, мы демонстрируем, что Nrf2 модулирует поток глюкозы через циклы PPP и TCA в раковых клетках. Бисвал заключает, что «это исследование подтверждает идею о том, что нацеливание на Nrf2 с помощью низкомолекулярных ингибиторов приведет к голоданию раковых клеток, влияя на метаболические пути, а также уменьшая количество антиоксидантов и генов детоксикации, чтобы вмешаться в терапевтическую резистентность."Группа Бисвала работала с Национальным центром развития трансляционных наук при NIH над разработкой ингибиторов Nrf2 для лечения рака.
«Фактор транскрипции NRF2 регулирует miR-1 и miR-206, чтобы управлять онкогенезом».
В исследовании участвовали лаборатории из Центра исследований рака Джонса Хопкинса, Национального института рака, Массачусетского фармацевтического колледжа, Института рака Дана-Фарбер, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Медицинский факультет Мэрилендского университета.
Финансирование исследований было предоставлено грантом Национального института здравоохранения, грантом Национального института рака RO1 CA140492, P50 CA058184, P30CA006973 и Национальным институтом экологических наук P30ES03819, а также наградой за новаторскую клиническую практику от Института медицинских исследований бортпроводников.