Недавнее открытие группой под руководством Университета Рокфеллера системы молекулярной амплификации помогает объяснить, как лекарства изменяют передачу сигналов в мозгу в определенных нейронах и, таким образом, вызывают антидепрессивный эффект. Результаты, опубликованные 15 сентября в журнале Molecular Psychiatry, сосредоточены на сигнальном рецепторе, известном как mGluR5, обнаруженном на нейронах.
«Наши эксперименты показывают, что mGluR5 усиливает клеточный ответ на химический сигнал и что, блокируя рецепторы mGlur5 в тормозных нейронах, участвующих в депрессии, эти новые методы лечения могут достигать антидепрессивного эффекта», – говорит старший автор Пол Грингард, профессор Винсента Астора и руководитель отдела Лаборатория молекулярной и клеточной неврологии. «Поскольку mGluR5 считается мишенью для лечения различных неврологических расстройств, включая болезнь Паркинсона и синдром ломкой Х-хромосомы, наши исследования могут иметь значение для лечения заболеваний, выходящих за рамки депрессии."
Путь к mGluR5 начался с молекулы p11.
В 2006 году лаборатория Грингарда и их коллеги связали снижение уровня p11, который увеличивает чувствительность нейронов к химическому сообщению серотонина, с депрессией. Это открытие помогло объяснить, как действуют антидепрессанты с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), и сделало возможным их улучшение.
Теперь исследовательская группа во главе с первым автором Ко-Вуном Ли, научным сотрудником лаборатории, хотела посмотреть, оказывает ли p11 аналогичное влияние на другую сигнальную систему в мозге. Поскольку он входит в число рецепторов нового класса антидепрессантов, они сосредоточились на mGluR5, который реагирует на ряд химических сигналов.
В головном мозге p11 и mGluR5 обнаружены в клетках, производящих глутамат, а также в клетках, производящих конкурирующий сигнал, ГАМК. Сигналы глутамата стимулируют активность нейронов, в то время как ГАМК оказывает противоположный эффект, подавляя ее.
Дисбаланс между ними приводит к психическим расстройствам, включая депрессию.
Установив, что p11 взаимодействует с mGluR5 и контролирует передачу сигналов рецептором, исследователи удалили p11 или mGluR5 как в клетках, продуцирующих ГАМК, так и глутамат. Они оценили эффекты с помощью поведенческих тестов, включая размещение пищи в центре открытого пространства и определение времени реакции животных.
Результаты показали противоположную роль молекул в возбуждающих и тормозящих нейронах.
Потеря mGluR5 или p11, по-видимому, ослабляет передачу сигналов нейронов ГАМК, о чем свидетельствует повышенная готовность мышей собирать кормовые гранулы из открытого поля – косвенный показатель устойчивости к депрессии и тревоге. Между тем удаление p11 или mGluR5 в глутаматных нейронах привело к тому, что мышей не решились взять пищу, что является признаком депрессивно-подобного состояния.
ГАМК- и глутамат-продуцирующие нейроны могут работать в тандеме, при этом определенный класс ГАМК-нейронов подавляет возбуждающую передачу сигналов глутамата. Исследователи обнаружили, что в этом секрет новых препаратов, блокирующих mGluR5. В экспериментах одно такое лекарственное средство подавляло эти нейроны ГАМК, тем самым увеличивая активность глутаматных нейронов и, как следствие, оказывая антидепрессивный эффект у мышей.
«Это исследование в сочетании с предыдущими исследованиями показывает, что одна и та же молекула p11 опосредует действие двух различных классов антидепрессантов в двух совершенно разных типах клеток в мозге», – говорит соавтор-корреспондент Йонг Ким, доцент кафедры исследований. лаборатория.
«Мы думаем, что его партнер в этом случае, mGluR5, также может играть роль ранее неизвестной широты, действуя во многих различных типах клеток, усиливая сигналы, например, передаваемые ГАМК, глутаматом или другими нейротрансмиттерами», – добавляет Ким. "Это предполагает механизм, с помощью которого лекарства, нацеленные на другие неврологические заболевания, могут быть эффективными."