Некоторые препараты представляют собой пептиды, которые ингибируют или активируют действие определенных белков. Чтобы повысить их эффективность, ученые исследуют имитаторы пептидов. Пептидные имитаторы содержат нити небольших органических единиц, которые напоминают аминокислоты – строительные блоки пептидов, – но не идентичны им.
Обоснование состоит в том, что протеолитические ферменты с меньшей вероятностью атакуют такие поддельные пептидные цепи, поэтому лекарства будут более эффективными.
Однако синтетические нити, называемые олигомерами, должны складываться в структуру исходного пептида, чтобы должным образом связываться с его целевым белком.
Жиль Гишар и его команда из CNRS, Университет Бордо, и коллеги из Страсбургского университета и Ureka Pharma, Мюлуз, Франция, исследовали олигомеры, состоящие из уреидо-звеньев, которые являются производными мочевины. Эти олигомочевины складываются в спираль – одну из отличительных структур пептидов. Однако есть небольшие отличия. «Спирали олигомочевины имеют меньше остатков на виток, меньший подъем на виток и больший диаметр, чем у исходной альфа-спирали пептида», – говорит Гишард.
Чтобы определить, могут ли олигомочевины имитировать реальные пептидные структуры, исследователи приготовили гибриды пептид-олигочевина и исследовали их связывание с белками-мишенями.
Одна из мишеней, MDM2, является естественным регулятором белка-супрессора опухолей p53. Другой, VDR, представляет собой белок, необходимый для регуляции роста клеток, иммунитета и других биологических функций.
Для миметика пептида, связывающегося с MDM2, исследователи подготовили гибриды, заменив три терминальные ключевые аминокислоты уреидо-единицами. Для миметика VDR-связывающего пептида они заменили средний аминокислотный сегмент уреидо-единицами.
После нескольких раундов оптимизации авторы обнаружили гибридные структуры с высокой аффинностью связывания.
Аффинность связывания была аналогична аффинности исходных пептидов.
Более того, рентгеноструктурный анализ показал, что гибридные структуры имеют правильную спиральную структуру. Однако спирали все еще были немного шире и имели большие промежутки между боковыми цепями вдоль основной цепи олигомочевины, чем у природных пептидов.
Ожидается, что гибриды пептид-олигочевина будут противостоять протеолитической деградации, что является важной целью медицинской химии.
Еще одним преимуществом является то, что они допускают больше модификаций. «Альфа-аминокислоты могут быть заменены в двух положениях, но единицы уреидо имеют на один сайт больше», – говорит Гишард. Это означает, что гибридные пептидно-олигомочевинные препараты предлагают больше возможностей для оптимизации.