В последние годы Гектор Пейнадо, руководитель группы микросреды и метастазов в Испанском национальном онкологическом исследовательском центре (CNIO), Дэвид Лайден из Медицинского колледжа Вейл Корнелл и Жаклин Бромберг из Мемориального онкологического центра Слоуна Кеттеринга разработали теорию, которая поддерживает Теория Педжета "семена и почва".
Аюко Хосино и Бруно Коста-Силва, соавторы этой публикации, вместе с Пейнадо и Лайден, собрали доказательства того, что опухоли выделяют миллионы пузырьков, несущих репрезентативные образцы их белков и генетического содержимого. Они называются экзосомами и, подобно «посланным сосудам» или «разведчикам», отвечают за то, чтобы органы-реципиенты были готовы принять опухолевые клетки. В частности, экзосомы вызывают необходимый молекулярный ответ – воспаление, васкуляризацию и т. Д. — в органе-реципиенте, чтобы приветствовать опухолевые клетки, чтобы по прибытии они могли размножаться.
«На данный момент это первое исследование, в котором определяется роль секретируемых опухолью экзосом в органоспецифических метастазах», – объясняет Пейнадо. Текущая работа подтверждает его существование, поскольку подтверждает, что экзосомы играют решающую роль в образовании метастазов в определенных органах.
Но исследователи хотели пойти еще дальше. Они знали, что из миллионов экзосом, происходящих из опухоли, только несколько будут гнездиться и, более того, они не будут делать это в каком-либо случайном органе, а в некоторых больше, чем в других.
Почему? Возможно ли, что экзосомы, «разведчики» опухолей, имеют молекулярные метки, которые каким-то образом направляют их к конкретным органам??
Почтовые индексы в экзосомах
Чтобы исследовать эту гипотезу, авторы выбрали 20 линий опухолевых клеток примерно из десяти различных опухолей, некоторые из которых, как известно, метастазируют в определенные органы-мишени; легкие, печень, мозг или кости. Они проанализировали белки в своих экзосомах, почти тысячу белков, в поисках тех, которые могли бы выполнять роль почтового индекса.
Они сосредоточились на семействе белков, называемых интегринами, потому что они присутствуют на мембране экзосом, где теоретически должна быть найдена «метка» назначения. Это оказалось разумной стратегией. Из тысячи белков они обнаружили, что действительно существуют определенные комбинации интегринов, связанных с метастазированием в легкие и с метастазами в печень.
Как указывает Пейнадо, «мы определили, что существует комбинация интегринов в экзосомах опухоли, которая предрасполагает к образованию метастатических ниш в различных органах, особенно в легких и печени."
«Наши результаты показывают, что на поверхности экзосом есть своего рода« почтовый индекс », который заставляет их попадать в определенные органы и накапливаться там, где собираются метастазы», - продолжает исследователь CNIO.
Если опухоль «обмануть», изменив целевой код, она колонизирует указанный орган. Это было проверено на опухолевых клетках, которые обычно попадали в кости, а после вмешательства исследователей – в легкие. Эти данные подтверждают, что «почва» так же важна, как и «семя» в метастатическом процессе.
Дополнительным доказательством важности интегринов в метастатическом гнездовании является то, что, как показывает исследование, когда определенные интегрины блокируются в опухолях, которые метастазируют в определенные органы, например, рак груди в легкие и рак поджелудочной железы в печень, метастазирование уменьшается в эти органы.
Закладка фундамента
Исследователи также обнаружили молекулярные сигналы, которые вмешиваются в реакцию ткани-реципиента, когда прибывают экзосомы. В частности, эти сигналы включают увеличение количества генов семейства S100, которые, как известно, вызывают воспалительные сигналы; воспаление – это процесс, связанный с раком.
Эти результаты представляют собой идентификацию потенциальных новых фармакологических мишеней, говорит Пейнадо: «Мы определили новый тип механизма метастазирования в определенные органы, который включает интегрины и белки S100, которые могут быть использованы в качестве новых антиметастатических мишеней."
Исследование проводилось с использованием линий опухолевых клеток человека и мышей, доклинических моделей мышей, а также плазмы больных раком.
Последний служил для предварительного изучения предсказательной силы идентифицированных интегринов, то есть того, позволит ли анализ только интегринов экзосом узнать, в каких органах могут быть метастазы.
«Наша работа предполагает, что высокий уровень определенных интегринов в плазме пациентов с раком груди и раком поджелудочной железы, по-видимому, позволяет предсказать, в каком органе произойдет метастаз», – говорит Пейнадо. "Но эти данные должны быть подтверждены в более крупных когортных исследованиях, и должны быть разработаны прогностические тесты."
Эти результаты создают список непосредственных задач для исследователей, от расширения исследований с пациентами с целью улучшения предсказательной силы интегринов – с помощью конкретных аналитических технологий, которые еще предстоит разработать – до определения других “ почтовых индексов ”, которые определяют метастаз в мозг или кости.
Не менее важен поиск новых лекарств: «В будущем мы планируем разработку молекул для блокирования комбинаций интегринов именно в опухолевых тканях», – заявляет Пейнадо.
Эта работа является результатом международного, междисциплинарного и мультиинституционального сотрудничества, которое включает получение множества клеточных и доклинических моделей, а также образцов человека. Поиск этих моделей велся последние три года с участием многих команд, что нашло отражение в большом количестве авторов в статье.