Команда во главе с профессором Кристианом Белем и доктором. Андреас Керн показал, что комплекс RAB3GAP имеет решающее влияние на процесс деградации белка и представляет собой важный элемент клеточной сети аутофагии. Аутофагия – это процесс, в котором клетки переваривают собственные компоненты.
Это могут быть избыточные или поврежденные органеллы, такие как митохондрии, вторжение патогенов, таких как вирусы или бактерии, или цитоплазматические макромолекулы. Аутофагия служит, с одной стороны, для повторного использования строительных блоков клеток и обеспечения энергией, но также активируется специально в стрессовых ситуациях. «Контролируемое расщепление белков с помощью аутофагии является ключевым аспектом гомеостаза белков, что означает сложное взаимодействие между образованием, сворачиванием и разложением белков.
Мы расширили наше понимание возрастных расстройств, выявив новые факторы, участвующие в этом процессе », – сказал профессор Кристиан Бель.
Исследовательская группа обнаружила, что комплекс RAB3GAP способствует образованию аутофагических пузырьков. Это пузырьковые структуры с липидной оболочкой, которые охватывают разрушаемые субстраты.
Затем аутофагические везикулы сливаются с лизосомами, простыми клеточными органеллами, которые содержат пищеварительные ферменты, которые расщепляют субстраты на их составные части. "Аутофагические пузырьки нуждаются в липидных мембранах для образования, и клетка должна обеспечивать их.
«Наше открытие предполагает, что RAB3GAP привлекает липиды, необходимые для аутофагической деградации белков», – пояснил д-р.
Андреас Керн из Института патобиохимии, ответственный за эксперименты. Ранее было известно, что комплекс RAB3GAP важен для регуляции RAB GTPase RAB3 и что он влияет на транспорт везикул в синапсах, которые являются точками контакта между нервными клетками.
Новое открытие установило, что комплекс действительно имеет двойную функцию, которая имеет особое значение в отношении заболеваний нервной системы.
Свое открытие исследователи сделали с помощью нематоды C. elegans, которая служит упрощенной моделью для изучения нервной системы человека. В C. elegans, биохимики смогли уничтожить около 2500 отдельных генов, используя специальные молекулярно-биологические методы, и проанализировать их влияние на агрегацию белков. Это позволило идентифицировать многочисленные гены, которые были связаны с повышенной агрегацией белков после их отключения.
Впоследствии точная функциональная характеристика была завершена с использованием культур клеток человека.
Рабочая группа Института патобиохимии также смогла продемонстрировать, что положительное влияние комплекса RAB3GAP на аутофагию противодействует влиянию ранее известного негативного регулятора аутофагии. «Наша гипотеза состоит в том, что относительный баланс эффектов этих противоположных молекул определяет общую аутофагическую активность клеток.
Мы считаем, что не только приблизились к пониманию самого процесса аутофагии, но также, что более важно, что может быть возможно разработать новые подходы к лечению и профилактике нейродегенеративных заболеваний посредством целенаправленного вмешательства в этот процесс », – заявил Behl.