В исследовании, описанном в журнале Nature Neuroscience, исследователи обнаружили, что у мышей, выведенных с генной мутацией, вызывающей БАС у человека, произошли драматические изменения в олигодендроцитах – клетках, которые создают изоляцию для нервов центральной нервной системы – задолго до того, как появились первые физические симптомы болезни. Олигодендроциты, расположенные рядом с двигательными нейронами – клетками, которые управляют движением – отмирают с очень высокой скоростью, а новые, регенерированные на их месте, были неполноценными и нездоровыми.
К своему удивлению, исследователи также обнаружили, что подавление гена, вызывающего БАС, в олигодендроцитах мышей, разводимых с этим заболеванием, – при этом позволяя гену оставаться в двигательных нейронах – значительно задерживает начало БАС.
Это также продлило выживание этих мышей более чем на три месяца, что является долгим периодом жизни мыши. Эти наблюдения предполагают, что олигодендроциты играют очень важную роль на ранней стадии заболевания.
«Похоже, что аномалии олигодендроцитов оказывают негативное влияние на выживаемость мотонейронов», – говорит Дуайт Э. Берглес, доктор философии.D., соавтор и профессор нейробиологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса. "Моторные нейроны, похоже, зависят от здоровых олигодендроцитов для выживания, чего мы раньше не ценили."
«Эти результаты учат нас, что клетки, о которых мы никогда не думали, что они играют роль в БАС, не только вовлечены, но и явно способствуют возникновению болезни», – говорит соавтор Джеффри Д. Ротштейн, М.D., Ph.D., профессор неврологии в Университете Джонса Хопкинса и директор Института мозговых исследований медицины Джонса Хопкинса.
Ученые долгое время считали, что олигодендроциты функционируют только как структурные элементы центральной нервной системы. Они обвивают нервы, образуя миелиновую оболочку, которая обеспечивает «изоляцию», позволяющую быстро и эффективно передавать нервные сигналы. Однако Ротштейн и другие недавно обнаружили, что олигодендроциты также доставляют важные питательные вещества к нейронам, и что большинству нейронов нужна эта поддержка, чтобы выжить.
Команда Джона Хопкинса из Берглса и Ротштейна опубликовала в 2010 году статью, в которой описала у мышей с БАС неожиданную массовую пролиферацию клеток-предшественников олигодендроцитов в двигательных нейронах спинного мозга, и что эти предшественники мобилизовались для образования новых олигодендроцитов.
Исследователи полагали, что эти клетки размножаются из-за повреждения олигодендроцитов, но они не были уверены в том, что происходит. Используя генетический метод отслеживания судьбы олигодендроцитов, в новом исследовании исследователи обнаружили, что клетки, присутствующие у молодых мышей с БАС, отмирают с возрастающей скоростью вместе с прогрессирующим заболеванием.
Более того, развитие новообразованных олигодендроцитов было остановлено, и они не могли обеспечить мотонейроны необходимым источником питательных веществ для клеток.
Чтобы определить, были ли изменения в олигодендроцитах просто побочным эффектом смерти мотонейронов, ученые использовали яд, чтобы убить мотонейроны у мышей с БАС, и не обнаружили реакции от предшественников, предполагая, говорит Ротштейн, что это именно мутантный ген БАС, который напрямую повреждает олигодендроциты.
Между тем, в отдельных экспериментах исследователи обнаружили аналогичные изменения в образцах тканей головного мозга 35 человек, умерших от БАС. Ротштейн говорит, что эти изменения можно увидеть на ранней стадии заболевания и использовать технологию МРТ для отслеживания прогрессирования.
«Если наше исследование подтвердится, возможно, мы сможем по-другому взглянуть на пациентов с БАС, ища повреждения олигодендроцитов как маркер прогрессирования заболевания», – говорит Ротштейн. «Это может не только привести к новым целям лечения, но и помочь нам контролировать, действительно ли работают предлагаемые нами методы лечения."
БАС, также известный как болезнь Лу Герига, названная в честь великого бейсболиста Янки, который умер от нее, поражает нервные клетки головного и спинного мозга, которые контролируют произвольные движения мышц. Нервные клетки истощаются или умирают и больше не могут посылать сигналы мышцам, что в конечном итоге приводит к их ослаблению, подергиванию и неспособности двигать руками, ногами и телом. Начало обычно составляет около 50 лет, и смерть часто наступает в течение трех-пяти лет после постановки диагноза.
Около 10 процентов случаев являются наследственными.
Лекарства от БАС нет, и существует только одно лекарственное средство, одобренное FDA, которое оказывает лишь небольшое влияние на замедление прогрессирования заболевания и увеличение выживаемости.
Несмотря на то, что ранее не предполагалось, что потеря миелина происходит в сером веществе, области мозга, где нейроны обрабатывают информацию, исследователи в новом исследовании обнаружили у пациентов с БАС значительную потерю миелина в каждом из трех образцов ткани человека. взяты из серого вещества мозга, что позволяет предположить, что олигодендроциты были ненормальными. Неясно, играют ли олигодендроциты, образующие этот миелин, в сером веществе иную роль, чем в белом веществе – области мозга, где передаются сигналы.
Полученные данные также предполагают, что ключи к лечению других заболеваний, которые долгое время считались сосредоточенными в сером веществе мозга, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, могут быть получены в результате исследований заболеваний белого вещества, таких как рассеянный склероз (МС). Берглес говорит, что исследователи БАС и РС никогда не думали, что их болезни имеют много общего раньше.
По словам Берглеса, олигодендроциты при рассеянном склерозе находятся под пристальным вниманием. При РС заболевание со временем может трансформироваться из рецидивирующей формы, при которой миелин подвергается атаке, но затем регенерируется, когда существующие предшественники создают новые олигодендроциты для реформирования миелина, в более хроническую стадию, в которой олигодендроциты больше не находятся. регенерированный. Исследователи рассеянного склероза работают над определением новых способов стимулирования образования новых олигодендроцитов и повышения их выживаемости. «Возможно, мы сможем совместить с некоторыми из тех же терапевтических средств, чтобы замедлить прогрессирование БАС», – говорит Берглес.
Среди других исследователей Джонса Хопкинса, участвовавших в исследовании, – Шин Х. Канг, доктор философии.D.; Ин Ли, доктор философии.D.; Илеана Лоренцини, м.S.; и Лайл Остроу, М.D., Ph.D.
Это исследование было поддержано грантами Национального института неврологических расстройств и инсульта Национального института здоровья (NS 051509), Ассоциации БАС, P2ALS, Центра Роберта Паккарда по исследованию БАС при Джонсе Хопкинсе и Института исследований мозга.