В отличие от стандартных методов лечения сердечной недостаточности, JQ1 работает непосредственно в командном центре или ядре клетки, чтобы предотвратить повреждающие реакции на стресс. Это новаторское исследование закладывает основу для совершенно нового способа лечения сердечных заболеваний. Исследование опубликовано в выпуске Cell от 1 августа.
"Как практикующий кардиолог, очевидно, что нынешних лекарств от сердечной недостаточности не хватает для бесчисленного количества пациентов. «Наше открытие знаменует появление совершенно нового класса лекарств, которые работают в ядре клетки, и дает надежду миллионам людей, страдающих от этого распространенного и смертельного заболевания», – сказал Саптарси Халдар, доктор медицины, старший автор статьи, доцент медицины в Case Western Reserve и кардиолог Университетской больницы Case Medical Center.
Сердечная недостаточность возникает, когда насосная способность органа не может удовлетворить потребности организма.
Существующие лекарства, большинство из которых блокируют гормоны, такие как адреналин, на внешней поверхности клетки, улучшили выживаемость пациентов. К сожалению, несколько клинических исследований показали, что пациенты с сердечной недостаточностью, принимающие эти гормоноблокирующие препараты, по-прежнему подвержены высокому уровню госпитализации и смерти.
Используя новый подход, исследовательская группа переключила свое внимание с периферии клетки на ядро - то самое место, которое вызывает широкие реакции контроля повреждений, которые, если их не остановить, в конечном итоге разрушают сердце.
Команда обнаружила, что новое семейство генов, называемых бромодоменами BET, вызывает сердечную недостаточность, потому что они вызывают гиперактивные реакции на стресс в ядре. Предыдущие исследования связи бромодоменов BET с раком побудили лабораторию Джеймса Брэднера, доктора медицины, старшего автора статьи и исследователя из Dana-Farber, разработать ингибитор BET прямого действия, названный JQ1.
В моделях рака функция JQ1 отключает ключевые гены, вызывающие рак, иногда побуждая раковые клетки «забыть», что они рак. В моделях сердечной недостаточности JQ1 подавляет генетические действия, вызывающие увеличение и повреждение сердца – даже в условиях сильнейшего стресса.
«Хотя уже много лет известно, что при сердечной недостаточности ядро выходит из строя, потенциальные терапевтические мишени, находящиеся в этой части клетки, часто называют« недосягаемыми »из-за отсутствия фармакологической доступности», – сказал Джонатан Браун, доктор медицинских наук, кардиолог. Бригам и женская больница и соавтор статьи. «Наша работа с JQ1 на доклинических моделях показывает, что этого можно достичь успешно и безопасно."
Команда, возглавляемая главными исследователями Халдаром и Брэднером, изучала мышей, у которых развиваются классические признаки сердечной недостаточности человека, в том числе сильно увеличенные сердца, полные рубцовой ткани и имеющие плохую насосную функцию.
В течение одного месяца команда вводила больным мышам однократную суточную дозу JQ1. Обработанные мыши были защищены от резкого ухудшения функции сердца в течение нескольких дней. У животных, получавших соединение, наблюдалось улучшение на 60% по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения.
«Примечательно, что в конце эксперимента сердца многих мышей, получавших JQ1, выглядели здоровыми и энергичными, несмотря на постоянный и серьезный стресс», – сказала Прити Ананд, исследователь лаборатории Халдара и соавтор статьи. "Мы знали, что приближаемся к чему-то грандиозному, когда впервые увидели этот поразительный ответ."
Это сотрудничество началось, когда Халдар прочитал знаменательную статью Брэднера 2010 года в Nature, в которой описывалось создание JQ1 и его способность трансформировать раковые клетки в здоровые. Следуя подходу с открытым исходным кодом к разработке лекарств, Брэднер решил сделать химический рецепт JQ1 общедоступным, чтобы ускорить создание новых методов лечения для пациентов. Этот синергетический подход к открытиям позволил Халдару работать с Брэднером над исследованием роли бромодоменов BET в сердце.
«Столько всего было извлечено из этой молекулы», – отметил Брэднер. "Фундаментальное сходство между биологией роста раковых клеток и увеличения сердца после чрезвычайного стресса связывает эти зрелые области исследований новыми и захватывающими способами, имеющими непосредственное отношение к разработке лекарств. Это исследование наилучшим образом иллюстрирует мощь подходов с открытым исходным кодом к открытию новых лекарств."
В ближайшие месяцы команда протестирует JQ1 на доклинических моделях сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Команда исследователей надеется когда-нибудь перейти к клиническим испытаниям благодаря быстрому запуску, предложенному Брэднером при создании JQ1.
Чарльз Лин, доктор философии из Института рака Дана-Фарбер, также был ведущим автором исследования. Ключевыми участниками этого исследования также были Хорхе Плутцки, Бригам и женская больница; Цзюнь Ци, Дана-Фарбер; Мадлен Лемье, BioInfo; Томас Каппола и Кеннет Маргулис, Медицинский факультет Перельмана Пенсильванского университета; и Ронгли Чжан, Педро Кальдерон Артеро, М. Амер Алаити, Джейс Буллард и Карим Алазем из Медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв.
Это исследование финансировалось грантами Национальных институтов здравоохранения, включая NIH-R01 DK093821, NIH-K08 HL086614, NIH-R01 HL105993, NIH-K08 HL105678, NIH-K08 CA128972 и NIH-T32 HL105338. Дополнительная поддержка была оказана Фондом Хартвелла, Фондом ученых-исследователей Висконси, Фондом Берроуза-Велкома, Фондом исследований рака Дэймона-Руньона, Фондом семьи Ричарда и Сьюзан Смит и Университетом США.S.
Министерство обороны.