Исследование опубликовано в журнале Nature Chemistry.
Исследователи предупреждают, что их исследования привели только к потенциальным лидерам в области лекарств, а не к открытию лекарств, и что возможные приложения, вероятно, появятся через много лет и потребуют обширных разработок со стороны фармацевтических компаний. Но исследования важны, потому что стратегия достижения этих потенциальных клиентов может значительно сократить время, необходимое для перехода от первоначального сложного натурального продукта к упрощенным версиям, готовым для дальнейшей разработки.
Пилотное исследование этого нового подхода началось с грацилина А, натурального продукта, полученного из морской губки, который, как обнаружили другие исследователи, обладает лечебным потенциалом, но не имеет подробной структуры и взаимосвязей между биологической активностью, сказал ведущий автор Дэниел Ромо, доктор философии.D., Профессор химии Шоттса в колледже искусств и наук Бейлора.
Оптимизированный синтетический метод, называемый «фармакофор-направленный ретросинтез» (PDR), «похож на разницу между построением восьмиэтажного здания, когда все, что вам нужно, может быть шести- или семиэтажным зданием», – сказал Ромо. Фармакофор – это минимальная структура, необходимая для активности биоактивной молекулы.
Ромо сравнивает свою группу синтеза с молекулярными инженерами, строящими молекулы, а не здания.
«Мы подумали:« Почему бы не выдвинуть гипотезу относительно того, что может быть важным для биоактивности, интегрировать эту минимальную структуру в наши планы первого этажа, а затем постепенно наращивать оставшуюся часть натурального продукта, этаж за этажом, одновременно выполняя биологические методы ». учеба на каждом этаже на пути к верхнему этажу?’"Сказал Ромо.
Долгосрочная цель – более быстрое определение более простых версий натурального продукта, которые сохраняют интересующую биологическую активность. Это можно сделать на пути к синтезу более сложной цели натурального продукта, «остановившись и посмотрев на то, что находится на пятом, шестом и седьмом этажах по пути на верхний этаж», – сказал Ромо.
Это может значительно сократить время на выявление полезных соединений, полученных из натуральных продуктов, что также может в конечном итоге повлиять на стоимость лекарств.
Химики из Университета Бейлора, Университета Сантьяго-де-Компостела в Луго, Испания и Университета Абердина в Абердине, Шотландия, использовали PDR для идентификации нескольких производных грацилина А, которые, в отличие от самого натурального продукта, избирательно связывают один из два близкородственных белка, циклофилин A (CypA) и циклофилин D (CypD).
CypA участвует в иммунном ответе, и ингибирование этой белковой мишени приводит к иммуносупрессии, активности, критически важной для предотвращения отторжения трансплантата органа. CypD участвует в аберрантных клеточных процессах, которые связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и атеросклероз.
Ромо выразил надежду, что фармацевтические компании сочтут стратегию PDR привлекательной и снова обратятся к натуральным продуктам как к источникам новых лекарств в дополнение к более традиционным подходам, применяемым в настоящее время.
«PDR может смягчить некоторые опасения по поводу сложности натуральных продуктов, которые в первую очередь способствовали сокращению количества натуральных продуктов как отправных точек для открытия лекарств», – сказал Ромо.
Это исследование было поддержано грантом (MERIT Award R37 GM052964) Института общих медицинских наук Национального института здоровья.