Исследователи давно сосредоточились на том, почему нейроны умирают при дегенеративных заболеваниях. Одним из процессов является апоптоз, форма управляемой геном запрограммированной гибели клеток, при которой удаляются ненужные, старые или поврежденные клетки. Когда нейроны умирают в результате инсульта, травмы или другого повреждения, этот процесс известен как некроз. Недавно в процесс гибели клеток был вовлечен новый тип некроза, некроптоз (запрограммированный некроз).
В этом отчете результаты нескольких экспериментов подтверждают гипотезу о том, что гибель нейронных клеток, вызванная алюминием, в значительной степени вызвана некроптозом, – говорит ведущий исследователь Циньли Чжан, доктор философии из Департамента гигиены труда, Ключевые лаборатории Министерства образования. , Школа общественного здравоохранения Шаньсианского медицинского университета в Тайюане, Китай.
Например, когда алюминий был добавлен к кортикальным нейронам мыши, выращенным в культуре клеток, клетки начали умирать. Добавляя ингибиторы апоптоза (zVAD-fmk), аутофагии (3-метиладенин, 3-MA) или некроптоза (некростатин-1, Nec-1), исследователи показали, что все виды лечения повышают жизнеспособность клеток, хотя Nec-1 продемонстрировал сильнейшая защита.
Используя флуоресцентную микроскопию, при которой выжившие нервные клетки окрашиваются в зеленый цвет, апоптотические клетки окрашиваются в оранжевый цвет, а некротические клетки окрашиваются в красный цвет, исследователи продемонстрировали индуцированную Al гибель клеток, а также дозозависимое снижение некроптоза с помощью Nec-1.
Когда алюминий вводили в желудочки головного мозга живых мышей, анализ ткани мозга выявил сморщенные и аномально выглядящие нейроны.
Когда Nec-1 вводили одновременно с алюминием в желудочки, можно было увидеть больше выживших нейронов, особенно при использовании более высоких доз Nec-1. Когда исследователи измерили белки, связанные с гибелью клеток в головном мозге, белок-маркер некроптоза, известный как RIP1, показал наибольшие изменения по сравнению с белками-маркерами апоптоза или аутофагии. Аналогичные результаты были обнаружены для белков, связанных с болезнью Альцгеймера: воздействие алюминия увеличивало экспрессию mGluR2, mGluR5, A?, и уровни тау-белка, в то время как лечение Nec-1 приводило к дозозависимому снижению этих уровней белка.
Отмечая, что «прогрессирующая потеря клеток в определенных популяциях нейронов, связанная с типичной дисфункцией обучения и памяти, является патологическим признаком нейродегенеративных расстройств, особенно при БА», главный исследователь Цяо Ню, доктор медицинских наук, директор Департамента гигиены труда и директор Института медицины Профилактическая медицина, Медицинский университет Шаньси, и команда исследователей оценили обучение и память у мышей с помощью теста Морриса в водном лабиринте.
Мыши, получавшие Al, плохо справились с тестом, и производительность значительно улучшилась, если мышей лечили Nec-1. Интересно, что если лечение Nec-1 откладывалось на 2, 4 или 8 часов после введения алюминия, Nec-1 оказывал защитный эффект меньше, чем одновременное введение. Нарушение когнитивных функций также коррелировало с уменьшением количества белка mGluR2 и mGluR5 в коре головного мозга. «Nec-1, в дополнение к его использованию в качестве терапевтического агента для гибели клеток, поэтому может быть полезен для замедления прогрессирования когнитивных нарушений, связанных с дегенерацией нейронов», – говорит д-р. Ниу.
Исследование демонстрирует, что Nec-1 может быть полезен для будущей профилактики и терапии нейродегенеративных расстройств.