«Раньше мы думали, что когда клетка достигает полного созревания, ее ДНК становится полностью стабильной, включая молекулярные метки, прикрепленные к ней, чтобы контролировать ее гены и поддерживать идентичность клетки», – говорит Хунджун Сонг, доктор философии.D., профессор неврологии и нейробиологии Института клеточной инженерии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. "Это исследование показывает, что некоторые клетки на самом деле постоянно изменяют свою ДНК просто для выполнения повседневных функций."
Это изменение ДНК называется деметилированием ДНК. Метильные группы – это регуляторные метки, которые постоянно связаны с цитозинами, буквами C в четырехбуквенном алфавите ДНК. Их удаление – это многоступенчатый процесс, который требует удаления помеченного цитозина из длинной цепочки парных «букв», составляющих хромосому, и, в идеале, замены его на немаркированный цитозин.
Поскольку процесс включает в себя разрез в ДНК, он оставляет ДНК несколько уязвимой для мутаций, поэтому большинство клеток используют этот процесс экономно, в основном для исправления ошибок. Но недавние исследования выявили доказательства того, что мозг млекопитающих проявляет высокодинамичную активность модификации ДНК – больше, чем в любой другой части тела – и группа Сунга хотела знать, почему весь этот рискованный бизнес происходит в такой уязвимой ткани, как мозг.
Основная задача нейронов – общаться с другими нейронами через связи, называемые синапсами. В каждом синапсе инициирующий нейрон выпускает химические мессенджеры, которые перехватываются рецепторными белками принимающего нейрона.
Нейроны могут переключать «громкость» этой коммуникации, регулируя уровень активности своих генов, чтобы изменить количество своих мессенджеров или рецепторов на поверхности нейрона. Когда команда Сунга добавляла различные препараты к нейронам, взятым из мозга мышей, их синаптическая активность – объем их коммуникации – соответственно возрастала и уменьшалась. Когда это было, так же была активность гена Tet3, который запускает деметилирование ДНК.
Когда он был выключен, Tet3 тоже не работал.
Затем они перевернули эксперимент и изменили уровни Tet3 в клетках.
Удивительно, но когда уровни Tet3 повышались, синаптическая активность снижалась; когда уровень Tet3 снижался, синаптическая активность повышалась. Так зависит ли уровень Tet3 от синаптической активности, или все наоборот??
Другая серия экспериментов показала им, что одним из изменений, происходящих в нейронах в ответ на низкие уровни Tet3, было увеличение белка GluR1 в их синапсах. Поскольку GluR1 является рецептором для химических мессенджеров, его изобилие в синапсах – один из способов, которыми нейроны могут переключать свою синаптическую активность.
Ученые говорят, что они открыли еще один механизм, используемый нейронами для поддержания относительно постоянных уровней синаптической активности, чтобы нейроны могли реагировать на сигналы вокруг них. Если синаптическая активность увеличивается, увеличивается активность Tet3 и удаление оснований меченых цитозинов. Это приводит к снижению уровня GluR1 в синапсах, в свою очередь, что снижает их общую силу, возвращая синапсы к их предыдущему уровню активности.
Может произойти и обратное, что приведет к увеличению синаптической активности в ответ на первоначальное снижение. Таким образом, уровни Tet3 реагируют на уровни синаптической активности, а уровни синаптической активности реагируют на уровни Tet3.
Сонг говорит: «Если вы отключите нейронную активность, нейроны« увеличат свою громкость », чтобы попытаться вернуться к своему обычному уровню, и наоборот. Но они не могут этого сделать без Tet3."
Сонг добавляет, что способность регулировать активность синапсов является наиболее фундаментальным свойством нейронов: «Именно так наш мозг формирует цепи, содержащие информацию.«Поскольку эта синаптическая гибкость, по-видимому, требует умеренно рискованной операции на ДНК, чтобы работать, Сонг задается вопросом, могут ли какие-то заболевания мозга возникать из-за того, что нейроны теряют способность« лечить »должным образом после удаления основания. Он считает, что это исследование приближает нас на один шаг к выяснению.