Сегодня в журнале Cancer Cell, сотрудник лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) Джейсон Шелцер, доктор философии.D., и коллеги из CSHL и MIT сообщают об удивительных результатах экспериментов, направленных на изучение последствий слишком большого или слишком малого количества хромосом – явления, которое биологи называют анеуплоидией (AN-you-ploid-ee).
Еще со времен Бовери было известно, что клетки большинства видов рака – 90% солидных опухолей и 75% рака крови – имеют ненормальное число хромосом. (Большинство человеческих клеток обычно имеют 46 хромосом: два набора из 23 хромосом, по одному набору, унаследованному от каждого родителя.Недавно опубликованные эксперименты показывают, что связь между анеуплоидией и раком более сложная, чем считалось ранее.
«Бовери блестяще выдвинул гипотезу о том, что неправильное число хромосом нарушает равновесие в клетках между сигналами, которые способствуют и ингибируют пролиферацию, что приводит к превращению нормальных клеток в раковые», – говорит Шелцер. «Мы намеревались проверить это на клеточных линиях, полученных от мышей и людей, и пришли к результату, которого мы определенно не ожидали, – который затем заставил нас копать глубже, чтобы найти ответы."
Шельцер, начавший свой проект в лаборатории доктора В. Анжелика Амон из Массачусетского технологического института и довела его до конца в своей исследовательской группе в CSHL, поместив два набора идентичных клеток в чашки для культивирования рядом друг с другом.
Один набор состоял из клеток с нормальным числом хромосом; другой набор, клетки с одной дополнительной хромосомой. Они заметили, что клетки анеуплоидного набора росли намного медленнее.
Это было тем более озадачивающим, учитывая, что оба набора клеток были примированы для раковой трансформации через активацию генов, способствующих развитию рака, называемых онкогенами. Более того, когда предзлокачественные анеуплоидные клетки вводились грызунам, они неизменно образовывали меньшие опухоли, чем предраковые клетки с нормальным числом хромосом.
Если наличие одной дополнительной хромосомы вызывало противоопухолевый эффект в предраковых клетках, то, возможно, анеуплоидия сама по себе не была прямой причиной рака. Однако это вызвало очевидный вопрос: почему раковые клетки человека в подавляющем большинстве анеуплоидны??
Дальнейшие эксперименты привели исследователей к новой гипотезе: хромосомная нестабильность, которая, несомненно, сопровождает наличие дополнительной хромосомы, заставляет некоторые клетки эволюционировать таким образом, чтобы повысить их способность к выживанию, а также заставляет их приобретать прораковые свойства.
Это то, что команда наблюдала в некоторых культивируемых анеуплоидных клетках. «Мы заметили, что анеуплоидные клетки начинают очень плохо расти. Но затем, в некоторых случаях, если мы оставим их одних на несколько недель, что-то случится, и в одночасье они начнут расти намного, намного быстрее », – говорит Шельцер.
Это явление почти никогда не происходило в наборах контрольных клеток, которые были предраковыми, но все же имели нормальное число хромосом. «Но в клетках, которые изначально были анеуплоидными – с одной дополнительной хромосомой – эти клетки теперь проявляли другую анеуплоидию, когда начался их быстрый рывок», – говорит Шельцер.
Некоторые потеряли лишнюю хромосому, которая у них была изначально, но добавили одну или несколько других. Другие получили или потеряли целые хромосомы, но получили или потеряли части других хромосом.
Короче говоря, внезапно пробудившиеся клетки демонстрировали массивную геномную нестабильность, выходящую за рамки их простого анеуплоидного состояния в начале экспериментов. Команда Шельтцера предполагает, что эти клетки быстро эволюционировали, приобретая различные мутации, которые приносили пользу выживанию – возможно, позволяя им расти в новых средах, точно так же, как раковые клетки, которые становятся метастатическими, развиваются, чтобы иметь возможность отделиться от своей исходной ткани и растут на разных участках тела. «Мы думаем, что такая быстрая эволюция может позволить анеуплоидным клеткам приобрести некоторые из прораковых характеристик, которые могут способствовать развитию рака или вызвать его распространение у человека», – говорит Шелцер.
Частично на основе его докторской степени в Массачусетском технологическом институте.D. В исследовании, проведенном на дрожжах, Шельцер подозревает, что анеуплоидия вызывает ошибки в репликации ДНК, а также проблемы с сегрегацией хромосом во время деления клеток. По его словам, накопление таких проблем с течением времени может вызвать точку перегиба в росте анеуплоидных клеток, о чем его команда сообщает в экспериментах, опубликованных сегодня.
Неравномерное количество хромосом почти по определению приводит к дисбалансу количества белков, экспрессируемых в анеуплоидных клетках.
В этом отношении новая работа перекликается с предположением Бовери более века назад о связи аномального числа хромосом с дисбалансом между про- и антипролиферативными сигналами в клетках. Шельцер продолжит изучение эволюции анеуплоидных клеток, включая вопрос о том, может ли быстрая эволюция предраковых клеток объяснить их последующую способность противостоять химиотерапии.