Открытие, проведенное как на мышах, так и на человеческих клетках, предполагает, что манипулирование естественным процессом когда-нибудь может стать альтернативным способом не только уменьшить тяжесть гриппа, но и полностью предотвратить инфекцию.
"Вакцину против гриппа необходимо менять каждый год, потому что вирус постоянно мутирует. То, что мы делаем, нацелено на более фундаментальный процесс, который не специфичен для какого-либо конкретного штамма вируса ", – сказал Джейкоб Йоунт, доцент кафедры микробных инфекций и иммунитета в Университете штата Огайо и старший автор исследования.
После того, как на клетках было показано, что изменение роли одного белка может остановить вирус на его пути, лаборатория Йонта начала использовать экспериментальные препараты для проверки этой стратегии профилактики гриппа на мышах. Любая возможность для использования человеком остается еще через много лет, но долгосрочная цель ученых – разработать независимый от вакцины метод предотвращения инфекций гриппа.
«Если бы у нас случилась вспышка какого-нибудь пандемического вируса гриппа, подобная той, что мы испытали в 2009 году, я мог бы представить, как использовать этот метод, чтобы помочь людям, которые особенно уязвимы для инфекции», – сказал он. "Лучше всего было бы использовать его до заражения, потому что эта стратегия в первую очередь предотвращает заражение клеток."
Исследование опубликовано в журнале PLOS Pathogens.
Метод включает повышение уровня белка, который, как известно, эффективен против всех когда-либо проверенных штаммов гриппа. Однако хитрость для предотвращения инфекции заключается в повышении уровня этого белка в клетках до того, как вирус обнаружится. Это, как выяснили ученые в этом исследовании, предполагает подавление функции другого белка.
Белок, эффективный против гриппа, называется IFITM3 (произносится как I-fit-M-3 от интерферон-индуцированного трансмембранного белка 3).
В естественных условиях IFITM3 вырабатывается в больших количествах только после присутствия вируса гриппа, поэтому он может снизить тяжесть инфекции. Но способ, которым он нацелен на вирус – улавливая его и блокируя его способность копировать себя, – означает, что повышение уровня белка до того, как грипп когда-либо появится, предотвратит возникновение инфекции.
Во всех клетках вырабатывается достаточное количество IFITM3 для поддержания небольшого, но устойчивого присутствия, но он имеет короткий срок службы. Если клетка не видит необходимости в своей функции борьбы с вирусами, белок расщепляется.
Однако, когда вирус гриппа проникает в клетку, клетка увеличивает выработку интерферона, что приводит к увеличению выработки IFITM3.
У интерферона есть и другая роль: он говорит ферменту, который разлагает IFITM3, отложить эту работу, чтобы уровень IFITM3 мог оставаться высоким и отражать атаку гриппа. Этот фермент, также являющийся белком, оказался «серебряной пулей» в работе Юнта по профилактике гриппа.
Фермент называется NEDD4 (произносится как Ned-4), и он разрушает IFITM3, присоединяя к нему небольшую цепочку молекул – общий процесс очистки белков, называемый убиквитинизацией.
В серии экспериментов на клетках легких мыши и человека Йонт и его коллеги показали, что запрещение NEDD4 выполнять эту работу приводит к накоплению IFITM3 в клетках и большей устойчивости к заражению вирусами гриппа.
Известно, что IFITM3 важен для людей, потому что предыдущие исследования показали, что это единственный идентифицированный белок, содержащий частые генетические мутации, связанные с тяжелыми инфекциями гриппа. Мыши – и их клетки – являются эффективными моделями для этого исследования, потому что мыши, лишенные того же белка IFITM3, очень восприимчивы к инфекциям гриппа.
Способность стимулировать этот ответ важна по многим причинам, не последней из которых является удержание интерферона от процесса.
Способность интерферона бороться с инфекциями сопровождается серьезными побочными эффектами – чаще всего связанными с его прежним использованием в качестве лечения гепатита С – которые включают, что неудивительно, симптомы гриппа.
«Мы придумали способ вызвать только этот единственный интерфероновый ответ – самое важное, что интерферон делает при гриппе», – сказал Йонт. "Это было огромное открытие – вам не нужны ни инфекция, ни интерферон, чтобы повысить уровень IFITM3.
Устойчивого уровня белка достаточно, чтобы подавить вирус, если вы избавитесь от NEDD4."
Как именно и когда избавиться от NEDD4 остается открытым вопросом.
Без этого фермента эмбриональные мыши не могут дожить до рождения, что указывает на важность его развития для плода. Но в более позднем возрасте отсутствие NEDD4 может не вызывать никаких проблем со здоровьем – вот почему Yount в настоящее время тестирует эффекты подавления NEDD4 на взрослых мышах.