По оценкам, 2 миллиарда человек во всем мире за свою жизнь заразились вирусом гепатита В, из них около 250 миллионов, в том числе 2 миллиона американцев, живут с хронической инфекцией. Хотя вакцина существует, лекарства нет.
Исследование, опубликованное янв. 29 в журнале eLife, объясняет, как структура вируса гепатита B изменяется при связывании с экспериментальным препаратом. Члены этого нового класса противовирусных препаратов сейчас проходят клинические испытания.
«Наше открытие предполагает, что этот же препарат может атаковать вирус гепатита B по нескольким направлениям – как предотвращать репликацию, так и убивать новые копии вируса», – сказал старший автор Адам Злотник, профессор факультета искусств и наук Блумингтонского колледжа. Молекулярная и клеточная биохимия. "Если мы будем умны, мы сможем воспользоваться множеством способов, которыми этот препарат может работать одновременно."
Исследованием руководил Кристофер Шликсуп, аспирант кафедры.
Вирус размножается, захватывая клеточные механизмы хозяина, чтобы производить больше вируса.
Большинство вирусов защищают свой генетический материал – ДНК или РНК – внутри белковой оболочки, называемой «капсидом»."
В течение последних 20 лет лаборатория Злотника проводила исследования, чтобы остановить вирусные инфекции, изучая физику вирусов, уделяя особое внимание тому, как образуются капсиды.
«Реакция немного похожа на бросание колоды карт в воздух, чтобы построить Тадж-Махал – очень сложную структуру, казалось бы, возникшую из хаоса», – сказал Злотник. Его работа помогла открыть класс молекул, называемых аллостерическими модуляторами основного белка, или CpAM, которые нарушают сборку капсидного белка.
Молекулы CpAM атакуют вирусы, заставляя их оболочки неправильно собираться, прерывая жизненный цикл вируса. Ранее считалось, что CpAM способны разрушить вирус только во время образования капсида, после чего его ДНК была защищена внутри твердой оболочки.
Это новое исследование показало, что молекула может разрушить эту оболочку даже после того, как она уже собрана.
Чтобы сделать свое открытие, ученые IU связали CpAM с химическим веществом под названием TAMRA – красителем малинового цвета, используемым в некоторых красных помадах, – чтобы сделать его флуоресцентным и более легким для обнаружения в экспериментах.
Используя криоэлектронную микроскопию, они обнаружили, что малая молекула CpAM может заставлять большой вирусный капсид в форме футбольного мяча изгибаться и деформироваться.
«Большое значение имеет то, что вирусные капсиды не так непроницаемы, как считалось ранее», – сказал Злотник. "Другой вывод, который может быть даже более важным, заключается в том, что, если этот тип вмешательства работает против вируса гепатита B, он может также работать против других вирусов.
«Около половины известных семейств вирусов имеют капсиды, похожие на футбольный мяч; примеры включают полиомиелит и герпес», – добавил он. "Это исследование может привести к более эффективному лечению против них, поскольку механизмы, лежащие в основе разрушения капсида, могут привести к созданию лекарств против любого из них."
Злотник также является соучредителем Assembly Biosciences, компании, зарегистрированной на NASDAQ и имеющей CpAM в клинических испытаниях.
Хотя молекула, используемая в этом исследовании, не входит в число молекул, находящихся в клинических испытаниях, Злотник сказал, что этот механизм проливает свет на поведение экспериментальных препаратов. Затем Злотник надеется провести аналогичные исследования CpAM, находящихся в клинических испытаниях.