Исследование, проведенное под руководством исследователей из Медицинской школы им. Гроссмана Нью-Йоркского университета, объясняет, как изменения в гене RAS, которые, как известно, стимулируют аномальный рост, наблюдаемый у 90 процентов пациентов с раком поджелудочной железы, также ускоряют процесс, который обеспечивает строительные блоки, необходимые для этого роста.
Этот процесс, называемый макропиноцитозом, захватывает белки и жиры, которые могут быть расщеплены на аминокислоты и метаболиты, используемые для создания новых белков, цепей ДНК и клеточных мембран. По мнению авторов исследования, раковые клетки не могут размножаться без этих ресурсов.
Новая работа, опубликованная 11 декабря в журнале Nature, определяет ключевые молекулярные этапы, которые выполняются раковыми клетками для усиления микропиноцитоза.
«Мы обнаружили механизм, связанный с снабжением питательными веществами, который, по нашему мнению, может быть использован для отказа от ключевого механизма выживания мутантных опухолевых клеток RAS», – говорит автор первого исследования Крейг Рамирез, доктор философии, научный сотрудник кафедры биохимии и молекулярной фармакологии Нью-Йоркского университета.
Школа медицины.
Театр Операций
В частности, исследовательская группа обнаружила, что мутации RAS дополнительно активируют белок SLC4A7, который позволяет белку, называемому бикарбонат-зависимой растворимой аденилатциклазой, активировать фермент протеинкиназу А. Это, в свою очередь, изменяет расположение белка, называемого v-АТФаза.
Исследователи говорят, что смещая место действия v-АТФазы из глубины клеток в области около их внешних мембран, реакция позволяет ферменту доставлять холестерин, необходимый RAC1 для прикрепления к клеточным мембранам.
Накопление v-АТФазы вблизи внешних мембран и связанное с этим расположение Rac1 позволяют мембранам временно выпучиваться, переворачиваться на себя и образовывать карманы (пузырьки), поглощающие питательные вещества, во время макропиноцитоза.
В исследованиях клеточных культур обработка мутантных клеток RAS ингибитором семейства SLC4 S0859 привела к значительному снижению RAS-зависимой локализации v-АТФазы на внешних мембранах, а также к ингибированию микропиноцитоза.
Кроме того, анализ молекулярных данных из ткани аденокарциномы протока поджелудочной железы человека (PDAC) показал, что ген SLC4A7 экспрессируется в четыре раза выше в опухолях, чем в нормальной ткани близлежащей поджелудочной железы.
Исследовательская группа также показала, что подавление гена SLC4A7 в раковых клетках поджелудочной железы замедляет или уменьшает опухоли у мышей.
Через 14 дней 62 процента опухолей с подавленным SLC4A7 показали снижение роста у мышей по сравнению с опухолями с активным геном, а 31 процент опухолей продемонстрировал уменьшение.
«Сейчас мы ищем лекарства-кандидаты, которые могут ингибировать действие SLC4A7 или v-АТФазы, в качестве потенциальных будущих методов лечения, блокирующих макропиноцитоз», – говорит старший автор исследования Дафна Бар-Саги, доктор философии, старший вице-президент, заместитель декана по науке и руководитель научный сотрудник NYU Langone Health. «Оба эти белка в принципе являются хорошими мишенями, потому что они связаны с ростом рака и действуют вблизи поверхностей раковых клеток, где лекарство, доставленное через кровоток, может достигнуть их."
Наряду с Рамиресом и Бар-Саги авторами исследования на кафедре биохимии и молекулярной фармакологии Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета были Эндрю Хаузер и Эмили Вучич.
Эта работа была поддержана грантом Фонда Люстгартена, стипендиатом канадских институтов исследований в области здравоохранения (146792) и грантами Национальных институтов здравоохранения CA210263, CA055360, T32 GM007238 и T32CA009161.