«Применяя идеи, полученные за три десятилетия работы в области биологии опухолей, мы впервые продемонстрировали, что гранулемы ТБ имеют аномальную сеть кровеносных сосудов, что объясняет некоторые наблюдения, ранее сделанные нашими соавторами NIAID», – говорит Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории биологии опухолей Стила в отделении радиационной онкологии MGH, соавтор отчета PNAS Early Edition. «Наши выводы о том, что бевацизумаб – одобренный FDA препарат, который в настоящее время широко назначается для лечения рака и глазных заболеваний – может нормализовать сосудистую сеть гранулемы и улучшить доставку низкомолекулярных средств, предполагает, что сочетание таких лекарств с противотуберкулезными препаратами может улучшить лечение ТБ и потенциально уменьшить растущая проблема устойчивости к антибиотикам."
Хотя до одной трети людей во всем мире могут быть инфицированы бактериями, вызывающими туберкулез, у большинства людей с этой инфекцией болезнь никогда не развивается. Ослабление иммунной системы, связанное с ВИЧ-инфекцией, химиотерапией или другими причинами, может привести к развитию активного туберкулеза, при котором бактерии размножаются и атакуют ткани легких, а иногда и других органов. Лечение туберкулеза включает длительный курс приема нескольких антибиотиков, обычно четырех или более препаратов в течение 6-8 месяцев.
Растущей проблемой является появление бактериальных штаммов, устойчивых к двум основным антибиотикам, используемым для лечения туберкулеза, а некоторые из них устойчивы к целым десяти лекарствам, что приводит к почти 2 миллионам смертей от туберкулеза каждый год во всем мире.
В недавних исследованиях изучались структурные особенности гранулем туберкулеза у людей и животных с активным заболеванием, и соавторы NIAID отчета о раннем выпуске PNAS во главе со старшим автором Клифтоном Барри III, доктором философии, руководителем отдела исследований туберкулеза, – и другие наблюдали, что способность противотуберкулезных препаратов проникать в очаги поражения широко варьируется, и лишь немногие из них способны достигать высоких концентраций в центральной зоне умирающих клеток.
Другие аспекты окружающей среды внутри гранулем, в том числе низкий уровень кислорода, который может ограничивать действие иммунных клеток, не наблюдались, но предыдущие исследования не изучали структуру и функцию кровеносных сосудов гранулемы и их влияние на лечение туберкулеза.
Как описано в текущем исследовании, исследовательская группа обнаружила несколько сходств между сетями кровеносных сосудов гранулем на кроличьей модели туберкулеза и солидными опухолями, включая повышенную экспрессию мощного фактора ангиогенеза VEGF, который также наблюдался в гранулемах из пациенты-люди; структурные аномалии, такие как отсутствие клеток, поддерживающих стенки кровеносных сосудов; и крайне неравномерное распределение кровеносных сосудов в очагах поражения, со многими сдавленными или разрушенными сосудами и немногими в центрах поражений. Внутривенное введение молекулы флуоресцентного красителя, сходного по размеру с обычными противотуберкулезными препаратами, выявило функциональные аномалии сосудов гранулемы, которые настолько ограничили проникновение красителя в очаги поражения, что почти или совсем не достигло центральной области.
Лечение инфицированных животных бевацизумабом, антителом, блокирующим VEGF, привело к структурным улучшениям сосудов гранулемы, таким как увеличение диаметра, больше поддерживающих клеток и меньше неэффективных незрелых сосудов.
Эти структурно нормализованные сосуды также были функционально улучшены, со значительно лучшей доставкой маркерного красителя и меньшим количеством клеток, испытывающих кислородный голод, по всему поражению. Как и в случае, когда препараты для ангиогенеза используются для лечения рака, эти эффекты были временными и длились менее недели, но исследователи ожидают, что периодическое введение бевацизумаба может повысить эффективность противотуберкулезных препаратов, как это имеет место с несколькими химиотерапевтическими препаратами.
Помимо сокращения продолжительности противотуберкулезной терапии, устранение физических барьеров, которые не позволяют всем вводимым лекарствам достичь всех бактерий в гранулемах, должно снизить развитие бактериальной резистентности.
«В отличие от многих исследователей туберкулеза, мы не стремимся открывать новые способы борьбы с резистентностью бактерий, вместо этого мы стремимся преодолеть физиологическое сопротивление лечению, вызванное этими сосудистыми аномалиями», – говорит Джейн, профессор биологии опухолей в Harvard Medical. Школа. "И поскольку мы используем препарат, одобренный FDA, наша работа может быть быстро переведена на клиническое применение."