Исследования, проведенные исследовательскими группами из Чикагского университета, имеют большое значение для растущей области иммунотерапии рака. Результаты показывают, что при активации путь STING запускает естественный иммунный ответ против опухоли.
Это включает производство химических сигналов, которые помогают иммунной системе идентифицировать опухолевые клетки и генерировать специфические Т-клетки-киллеры. Исследование также показало, что прицельная лучевая терапия высокими дозами усиливает активацию этого пути, что способствует иммуноопосредованному контролю над опухолью.
Эти результаты могут «увеличить долю пациентов, которые реагируют на иммунотерапию при длительном контроле опухоли», – говорится в комментарии к статьям доктора Винченцо Бронте из Университета Вероны. «Повышение иммуногенности их рака может расширить репертуар лимфоцитов, который затем высвобождается из-за вмешательства в пути блокады контрольных точек», такие как анти-PD-1.
STING, сокращение от STimulator of INterferon Genes complex, является важной частью процесса, на который иммунная система полагается при обнаружении угроз, таких как инфекции или раковые клетки, которые отмечены наличием поврежденной или неправильной ДНК. место внутри клетки, но вне ядра.
Обнаружение такой "цитозольной" ДНК инициирует серию взаимодействий, которые приводят к пути STING. Активация пути вызывает выработку бета-интерферона, который, в свою очередь, предупреждает иммунную систему об угрозе, помогает системе обнаруживать раковые или инфицированные клетки и, в конечном итоге, отправляет активированные Т-клетки в бой.
«В последнее время мы многое узнали о том, что мы называем контрольно-пропускными пунктами, камнями преткновения, которые не позволяют иммунной системе в конечном итоге уничтожить рак», – сказал Томас Гаевски, доктор медицинских наук, профессор медицины и патологии Чикагского университета и старший автор книги одно из исследований. «Блокада иммунных контрольных точек, таких как анти-PD-1, оказывает терапевтическое воздействие на подгруппу пациентов, но многие люди по-прежнему не реагируют на нее.
Понимание роли пути STING дает представление о том, как мы можем «разбудить» иммунный ответ против опухолей. Это может быть дополнительно усилено терапией на контрольных точках."
По его словам, два опубликованных исследования помогают продвинуть этот подход вперед.
В серии экспериментов на мышах обе исследовательские группы обнаружили, что ДНК, полученная из опухолевых клеток, может инициировать иммунный ответ против рака.
Но при тестировании на мышах, у которых отсутствовал функциональный ген STING, иммунная система не отреагировала эффективно.
«Врожденное иммунное зондирование через STING-путь хозяина имеет решающее значение для борьбы с опухолью с помощью блокады контрольных точек», – отметили в своей статье группа Гаевски. Они обнаружили, что многообещающие препараты, известные как ингибиторы контрольных точек, такие как анти-PD-1 или анти-PD-L1, которые могут ослабить иммунный ответ, не были эффективны у мышей с дефицитом STING. Новые агенты, которые стимулируют путь STING, разрабатываются как потенциальные лекарственные средства от рака.
Вторая группа из Чикагского университета, возглавляемая биологом-онкологом Ян-Синь Фу, доктором медицины, доктором наук, профессором патологии, и Ральфом Вайксельбаумом, доктором медицины, председателем отделения радиационной и клеточной онкологии и содиректором Центра исследования метастазов Людвига, обнаружила, что лучевая терапия в высоких дозах не только убивает целевые раковые клетки, но и вызываемое им повреждение ДНК вызывает системный иммунный ответ.
«Этот результат объединяет традиционные исследования повреждений ДНК с недавно выявленным ДНК-зондированием иммунных ответов», – сказал Фу.
«Это ранее неизвестный механизм», – добавил Вайксельбаум.
Однако у мышей, у которых отсутствовал STING, не было терапевтического иммунного ответа. Они заключают, что индукция интерферонов радиацией и последующее уничтожение раковых клеток зависит от передачи сигналов STING-пути.
Они действительно обнаружили, что сочетание циклического гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфата (cGAMP), более раннего этапа пути STING, с радиацией может значительно повысить противоопухолевую эффективность радиации.
«Это открывает новые возможности для разработки агонистов, связанных с СТИНГ, для пациентов с радиационно-устойчивым раком», – сказал Фу.