Исследовательская группа, в которую вошли ученые из Вашингтонского университета (UW), Института Пастера и Университета Утрехта, получила атомную модель шипового белка коронавируса, который способствует проникновению в клетки. Анализ модели дает идеи для конкретных стратегий вакцинации. Результаты исследования изложены в недавнем исследовании UW Medicine, опубликованном в журнале Nature. Дэвид Вислер, доцент кафедры биохимии Университета штата Вашингтон, возглавил проект.
По словам Вислера, эти вирусы с их коронами из шипов являются причиной почти трети легких симптомов, подобных простуде, и атипичной пневмонии во всем мире. Но смертельные формы коронавирусов появились в виде SARS-CoV (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома) в 2002 году и MERS-CoV (коронавирус ближневосточного респираторного синдрома) в 2012 году с уровнем летальности от 10 до 37 процентов.
Эти вспышки смертельной пневмонии показали, что коронавирусы могут передаваться от различных животных к людям.
В настоящее время известно только шесть коронавирусов, которые инфицируют людей, но многие коронавирусы естественным образом инфицируют животных. Недавние смертельные вспышки были вызваны тем, что коронавирусы преодолели видовой барьер.
Это говорит о вероятности появления другого нового нового коронавируса с пандемическим потенциалом. Нет одобренных вакцин или противовирусных препаратов против SARS-CoV или MERS-CoV.
Способность коронавирусов прикрепляться к конкретным клеткам и проникать в них опосредуется трансмембранным гликопротеином шипа. Образует тримеры, украшающие поверхность вируса. Тримеры – это структуры, состоящие из трех идентичных белковых единиц. Изученная исследователями структура отвечает за связывание и слияние с мембраной живой клетки.
Спайк определяет, каких животных и какие типы клеток в их организме может заразить каждый коронавирус.
Используя новейшие достижения, криоэлектронную микроскопию одиночных частиц и суперкомпьютерный анализ, Вислер и его коллеги раскрыли архитектуру тримерного гликопротеина шипа коронавируса мыши. Они обнаружили беспрецедентный уровень детализации.
Разрешение составляет 4 ангстрем, единица измерения, которая выражает размер атомов и расстояния между ними и эквивалентна одной десятой нанометра.
«Структура поддерживается в своем состоянии до слияния, а затем претерпевает серьезные перестройки, чтобы вызвать слияние мембран вируса и хозяина и инициировать инфекцию», – пояснил Вислер.
Механизм слияния коронавирусов напоминает слитные белки, обнаруженные в другом семействе вирусов, парамиксовирусах, которые включают респираторно-синцитиальный вирус (основная причина госпитализаций младенцев и хрипов у детей), а также вирусы, вызывающие корь и эпидемический паротит. Это сходство означает, что слитые белки коронавируса и парамиксовируса могут использовать аналогичные механизмы для содействия проникновению вируса и иметь общее эволюционное происхождение.
Исследователи также сравнили кристаллические структуры частей спайкового белка в коронавирусах мыши и человека. Их результаты дают ключ к разгадке того, как молекулярная структура этих белковых доменов может влиять на то, какие конкретные виды животных вирус способен заразить.
Исследователи также проанализировали структуру возможных мишеней для разработки вакцины и противовирусной терапии. Они заметили, что внешний край тримера шипа коронавируса имеет слитый пептид – цепочку аминокислот, которая участвует в проникновении вируса в клетки-хозяева.
Легкая доступность этого пептида и его ожидаемое сходство среди ряда коронавирусов наводит на мысль о возможных стратегиях вакцинации для нейтрализации различных этих вирусов.
«Наши исследования выявили слабое место в этом семействе вирусов, которое может быть идеальной мишенью для нейтрализации коронавирусов», – сказал Вислер.
Исследователи отметили, что существует способ вызвать широко нейтрализующие антитела, распознающие этот периферический пептид. Нейтрализующие антитела защищают от инфекций, останавливая механизм патогена.
Широко нейтрализующие антитела будут эффективны против нескольких штаммов патогенов, в данном случае коронавирусов. Физическая структура гибридного пептида вдохновляет на создание белков, которые отключили бы его.
«Небольшие молекулы или белковые каркасы в конечном итоге могут быть сконструированы для связывания с этим сайтом, – сказал Вислер, – чтобы препятствовать встраиванию гибридного пептида в мембрану клетки-хозяина и предотвращать изменения, способствующие слиянию с клеткой-хозяином. Мы надеемся, что это может быть так, но необходимо проделать гораздо больше работы, чтобы увидеть, возможно ли это."
Ожидается, что структура белка спайков коронавируса, описанная в этом Письме природе, будет напоминать другие белки спайков коронавируса.
«Таким образом, структура, которую мы проанализировали в мышином коронавирусе, вероятно, будет репрезентативной для архитектуры других шиповых белков коронавируса, таких как MERS-CoV и SARS-CoV», – отметили исследователи.
Исследователи резюмировали свой доклад: «Наши результаты теперь обеспечивают основу для понимания проникновения коронавируса и предлагают способы предотвращения или лечения будущих вспышек коронавируса."
«Такие стратегии, – сказал Вислер, – будут применимы к нескольким существующим коронавирусам и к появляющимся будущим штаммам коронавируса, которые сохраняют ту же структуру для проникновения в клетки."