Однако при некоторых заболеваниях, таких как рассеянный склероз, барьер может быть нарушен неправильно. Эти «утечки» могут позволить иммунным клеткам и воспалительным молекулам проходить через них, вызывая воспаление, которое приводит к повреждению нейронов.
В новом исследовании ученые выяснили, как поддерживается гематоэнцефалический барьер, или ГЭБ, и определили белковый ключ к этому процессу. Доставка этого белка мышам с эквивалентом рассеянного склероза у грызунов улучшила их симптомы.
Исследование, проведенное под руководством Хорхе Ивана Альвареса из Пенсильванского университета и Корнелии Подьяски из Университета Макгилла и Александра Прата из Монреальского университета, будет опубликовано в журнале Brain.
Альварес – доцент Школы ветеринарной медицины Пенсильвании. Он провел исследование с Подьяски и Прат и его коллегами из Университета Макгилла и из Монреальского университета, где он получил докторскую степень под руководством Прата.
Подяски в настоящее время является научным сотрудником New Nordic Inc. Прат является профессором медицинского факультета Монреальского университета и руководит лабораторией нейроиммунологии в Исследовательском центре Centre Hospitalier de l’Universite de Montreal.
В 2011 году Альварес и Прат опубликовали в журнале Science исследование, которое показало, что белок sonic hedgehog, или Shh, секретируется клетками центральной нервной системы, называемыми астроцитами, и играет ключевую роль в поддержании гематоэнцефалического барьера, частично предотвращая проникновение иммунных клеток. вход в мозг.
Но у исследователей до сих пор не было полной картины сигнальных событий ниже по течению Shh, которые опосредовали этот эффект. Чтобы узнать больше, они впервые использовали культивирование человеческих клеток через гематоэнцефалический барьер, называемых эндотелиальными клетками. Они обнаружили, что нанесение Shh на клетки вызывает повышение уровня белка, называемого нетрин-1.
У мышей, выведенных с отсутствием молекулярного рецептора для Shh, экспрессия нетрина-1 была снижена, что указывает на то, что экспрессия нетрина-1 зависит от Shh.
«Нетрины, как известно, играют роль в управлении направлением роста аксонов, а также в морфогенезе и формировании тканей», – сказал Альварес. «Но наша работа предполагает новую роль нетрина-1 в гематоэнцефалическом барьере."
Интересно, может ли это повлиять на рассеянный склероз, они исследовали клетки ГЭБ из мозга людей, умерших от этой болезни. Нормальная ткань этих людей содержала низкие уровни нетрина-1, в то время как пораженные участки головного мозга имели более высокие уровни. Исследователи обнаружили аналогичные результаты на мышиной модели рассеянного склероза, названной экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом, или EAE.
Затем команда напрямую измерила влияние нетрина-1 на проницаемость ГЭБ путем маркировки молекул-индикаторов и обнаружила, что нетрин-1 значительно снижает перемещение молекул через культуры эндотелиальных клеток ГЭБ человека.
Дальнейшие эксперименты показали, что нетрин регулирует этот процесс, способствуя экспрессии так называемых белков «плотных контактов», которые расположены между эндотелиальными клетками ГЭБ и отвечают за контроль барьерной функции. Команда также обнаружила, что в среде, изобилующей воспалительными сигнальными молекулами, которые обычно нарушают целостность ГЭБ, нетрин-1 оказывает противодействующий эффект, предотвращая нарушение ГЭБ.
«У мышей, выведенных с отсутствием нетрина-1, мы наблюдали, что белки, обычно содержащиеся в крови, накапливаются в мозгу животных, что является еще одним признаком того, что нетрин-1 обеспечивает целостность ГЭБ», – сказал Подьяски.
Вооружившись этими результатами, предполагающими, что нетрин-1 защищает ГЭБ, команда проверила потенциал нетрина-1 в улучшении симптомов ЕАЭ, которые аналогичны таковым у людей с РС.
«При введении нетрина-1 мышам до того, как было вызвано заболевание EAE, мы обнаружили, что у животных было менее тяжелое заболевание, отсроченное начало заболевания, меньше поражений в головном мозге, меньше маркеров воспаления и лучшее поддержание массы тела по сравнению с мышами, которым давали имитацию. лечение ", – сказал Подяски.
«У мышей, мы обнаружили, что исход болезни лучше, когда их лечили нетрином-1, даже если он доставляется после того, как болезнь уже началась», – сказал Альварес. "И все эти наблюдения также проводились in vitro."
Двигаясь вперед, исследователи надеются дополнительно выяснить путь, по которому действуют Shh и нетрин-1, с целью найти более эффективные способы поддержания барьера и, возможно, однажды вылечить такие заболевания, как рассеянный склероз.
«Теперь мы знаем, что Соник находится выше нетрина-1 в сигнальном пути, но что еще делает Sonic hedgehog??"Прат сказал. "Сначала нам нужно решить головоломку с помощью Соника, чтобы дать нам лучшие терапевтические стратегии."