Он делает это с помощью мощного белка-репрессора. «Когда этот белок отсутствует, нервные клетки немного сбиваются с толку», – сказал Мариус Верниг, доктор медицины, доцент кафедры патологии. "Они становятся менее эффективными при передаче нервных сигналов и начинают экспрессировать гены, связанные с судьбами других клеток."
Исследование знаменует собой первую идентификацию почти глобального репрессора, который блокирует судьбы многих клеток, кроме одной.
Это также предполагает возможность существования сети еще не идентифицированных главных регуляторов, специфичных для каждого типа клеток в организме.
«Концепция обратного главного регулятора, который подавляет множество различных программ развития, а не активирует одну программу, – это уникальный способ контролировать идентичность нейронных клеток и совершенно новая парадигма того, как клетки поддерживают свою клеточную судьбу на протяжении всей жизни организма. , "Сказал Верниг.
Поскольку было обнаружено, что белок Myt1l мутирует у людей с аутизмом, шизофренией и большой депрессией, обнаруженный способ действия может предоставить новые возможности для терапевтического вмешательства в эти состояния, говорят исследователи.
Верниг – старший автор исследования, которое будет опубликовано 5 апреля в журнале Nature.
Ученые-постдокторанты Мориц Молл, доктор философии, и Майкл Карета, доктор философии, являются ведущими авторами.
Репрессоры
Myt1l – не единственный белок, который, как известно, подавляет судьбы определенных клеток.
Но большинство других известных репрессоров специально блокируют только один тип программ развития, а не многие. Например, хорошо известный репрессор под названием REST, как известно, блокирует нейрональный путь, но никакие другие.
«До сих пор исследователи были сосредоточены только на идентификации этих типов репрессоров одной линии», – сказал Верниг. "Концепция репрессора" все, кроме "совершенно нова."
В 2010 году Верниг показал, что можно превратить клетки кожи в функциональные нейроны в течение трех недель, подвергая их воздействию комбинации всего из трех белков, которые обычно экспрессируются в нейронах. Это «прямое перепрограммирование» обходило этап, называемый индуцированной плюрипотентностью, который, по мнению многих ученых, был необходим для преобразования одного типа клеток в другой.
Одним из белков, необходимых для преобразования кожи в нейроны, был Myt1l.
Но до этого исследования исследователи не знали, как именно он работает.
«Обычно мы думаем о том, какие регуляторные программы необходимо активировать, чтобы направить клетку к определенному состоянию развития», – сказал Верниг. "Поэтому мы были удивлены, когда присмотрелись и увидели, что Myt1l на самом деле подавляет экспрессию многих генов."
Эти гены, как выяснили исследователи, кодируют белки, важные для развития легких, сердца, печени, хрящей и других типов ненейрональных тканей. Кроме того, известно, что два белка, Notch и Wnt, активно блокируют нейрогенез в развивающемся мозге.
Блокирование экспрессии Myt1l в мозге эмбриональных мышей снижает количество зрелых нейронов, которые развиваются у животных. Кроме того, подавление экспрессии Myt1l в зрелых нейронах заставляло их экспрессировать более низкие, чем обычно, уровни нейроноспецифических генов и менее охотно срабатывать в ответ на электрический импульс.
‘Идеальная команда’
Верниг и его коллеги сравнили эффект Myt1l с эффектом другого белка под названием Ascl1, который необходим для прямого перепрограммирования фибробластов кожи в нейроны. Известно, что Ascl1 специфически индуцирует экспрессию нейрональных генов в фибробластах.
«Вместе эти белки работают как идеальная команда, чтобы направить развивающуюся клетку или клетку, которая перепрограммируется, в желаемую клеточную судьбу», – сказал Верниг. "Это прекрасный сценарий, который одновременно блокирует программу фибробластов и продвигает нейронную программу. Мне кажется, что есть еще много главных репрессоров, таких как Myt1l, для определенных типов клеток, каждый из которых может блокировать судьбу всех клеток, кроме одной."
Верниг является членом Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы, Научно-исследовательского института здоровья детей, Института рака, Института неврологии и Bio-X.