«Устойчивость к лечению возникает отчасти потому, что популяции клеток неоднородны и состоят из смеси клеток с различными характеристиками, некоторые из которых не поддаются терапии», – сказал Андерсон. "Неоднородность обнаруживается во всех организмах, от бактерий и грибов до растений, насекомых и раковых клеток, и может служить механизмом выживания, гарантирующим, что по крайней мере часть населения сможет пережить катастрофические изменения окружающей среды."
Если эта неоднородность возникает из-за иных механизмов, помимо генетической мутации, это называется хеджированием ставок. Ранее хеджирование ставок было определено как механизм лекарственной устойчивости как при бактериальных инфекциях, так и при ряде видов рака.
Неясно, как впервые возник феномен хеджирования ставок или как он продолжает сохраняться там, где катастрофические события редки, поскольку естественный отбор теоретически должен приводить к его потере в популяции.
Команда ИМО провела математическое моделирование в сочетании с обширным моделированием, чтобы предсказать эволюционное происхождение и судьбу ставок – хеджирование. Математическое моделирование позволяет ученым изучать сложные биологические системы и процессы, которые невозможно изучить с помощью общих лабораторных и клинических экспериментальных подходов.
Исследователи сообщают, что биологическая избыточность может привести к хеджированию ставок за счет введения случайных генетических мутаций, которые изначально не влияют на характеристики вида.
Кроме того, молекулярный механизм, контролирующий хеджирование ставок, может замедлить скорость их убытков. В совокупности эти механизмы могут гарантировать, что хеджирование ставок не будет потеряно даже в тех случаях, когда катастрофические события не происходят.
Эти результаты имеют важное значение для лечения заболеваний, связанных с лекарственной устойчивостью из-за хеджирования ставок.
Ведущий автор исследования, Дэн Никол из Оксфордского университета, сказал: «Одна стратегия, способная преодолеть резистентность, называется лечебным отпуском, когда пациент прекращает лечение на определенный период времени, чтобы предотвратить сильный отбор устойчивых к лекарствам клеток, которые будут в конечном итоге привести к рецидиву."Исследователи из Moffitt выполнили моделирование, показав, что лежащий в основе механизм, который контролирует хеджирование ставок, определяет, будет ли благоприятный отпуск для лечения. Другие стратегии преодоления резистентных к лечению заболеваний, основанных на хеджировании ставок, основаны на обнаружении лекарств, убивающих резистентные клетки, или на выявлении целевых генетических механизмов для предотвращения их появления.
Команда ИМО предполагает, что эти стратегии могут быть неэффективными в долгосрочной перспективе, поскольку избыточность может сделать отдельные генетические цели неэффективными. Вместо этого они предполагают, что можно будет идентифицировать несколько целей, комбинация которых предотвратит хеджирование ставок или сдвинет долю устойчивых клеток до управляемого уровня, что позволит лечить традиционными химиотерапевтическими препаратами или приведет к контролируемому, а не расширяющемуся заболеванию.