Четыре исследования, представленные на 69-м ежегодном собрании Американского общества эпилепсии (AES), демонстрируют, как эти инновационные технологии используются для выявления генов, связанных с эпилепсией, и управления ими.
В последние годы исследователи (аннотация 2.023) обратились к рыбкам данио (Danio rerio) для изучения электрофизиологических, анатомических и поведенческих эффектов эпилепсии. Рыбок данио можно относительно легко сконструировать для экспрессии мутантных генов, что позволяет исследователям исследовать, как конкретные мутации влияют на течение эпилепсии и нейроразвитие.
Мутации, в частности, в одном гене – синтаксин-связывающем белке 1, STXBP1, участвующем в высвобождении нейромедиаторов, – были связаны с детской эпилепсией и другими нарушениями развития нервной системы. Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) использовали технологию редактирования генов, чтобы выявить, как изменения в гене STXBP1 влияют на развитие.
Авторы инактивировали ген stxbp1a рыбок данио, который очень похож на ген STXBP1 человека. Они сообщают, что у рыбок данио, несущих две копии мутировавшего гена, наблюдались серьезные проблемы с развитием, включая снижение подвижности, задержку развития, избыточную пигментацию и раннюю смерть. Рыбы, несущие только одну копию гена, имели более ограниченные поведенческие аномалии, в том числе сниженный рефлекс бегства в ответ на угрожающие стимулы.
"Наше исследование показывает, что серьезные двигательные нарушения возникают, когда мы нарушаем версию STXBP1 у рыбок данио.
Подобные открытия могут способствовать развитию точных методов лечения генетических форм эпилепсии », – говорит автор Брайан Гроун, доктор философии.D., научный сотрудник UCSF.
Второе исследование (аннотация 1.315 | С.06) исследует, как спонтанные, или de novo, генетические мутации способствуют развитию детских эпилептических энцефалопатий, таких как детские спазмы или синдром Леннокса-Гасто. Исследователи из Консорциума Epi4K ранее изучили генетические последовательности более 250 детей с эпилепсией и их здоровых родителей, обнаружив de novo мутации примерно в 300 генах.
Чтобы понять, как эти гены влияют на эпилепсию, исследователи из Вашингтонского университета, Университета Мельбурна и Университета Южной Дании провели скрининг ДНК большей популяции пациентов с различными эпилептическими энцефалопатиями на наличие мутаций в подмножестве из 300 генов. Новое исследование выявило 16 пациентов с мутациями de novo в семи из ранее идентифицированных генов, включая ALG13, CACNA1A, DNM1, GABRB3, GNAO1, IQSEC2, и первое сообщение о SLC1A2 как о гене эпилепсии. Почти половина генетических вариантов, выявленных в ходе исследования, была обнаружена у нескольких пациентов, что побудило исследователей изучить взаимосвязь между этими спонтанными мутациями и физическими проявлениями эпилепсии.
«Мы подтвердили роль по крайней мере семи генов в основных причинах эпилепсии и показали, что эти гены могут вносить вклад в целый спектр состояний, помимо детских спазмов или синдрома Леннокса-Гасто, при котором они были впервые обнаружены», – говорит автор Кэндис Майерс. , Доктор философии.D., старший научный сотрудник лаборатории Хизер Меффорд в Вашингтонском университете.
Третье исследование (аннотация 3.015) намекает на возможность использования одобренных FDA препаратов для уменьшения частоты припадков за счет снижения ошибочной передачи сигналов между нервными клетками. Исследователи из Университета Эмори обнаружили эту возможность, изучив роль ключевых белков, известных как рецепторы NMDA (NMDAR), которые способствуют передаче сигналов между нервными клетками. Сообщалось о мутациях в этих белках у пациентов с задержкой развития и эпилепсией, что побудило авторов изучить, как мутации гена, кодирующего субъединицу NMDAR, GRIN2A / GluN2A, влияют на функцию рецептора. Они также оценили чувствительность мутантов к одобренным FDA препаратам, блокирующим рецептор NMDA, известным как антагонисты.
Согласно их анализу, две мутации более чувствительны к агонистам, которые вызывают действие, чем нормальные рецепторы, и, как ожидается, будут иметь длительный синаптический ответ, который может привести к гиперактивации рецепторов NMDA, способствуя судорогам и когнитивным проблемам.
«Наше исследование показывает, что некоторые одобренные FDA препараты, которые блокируют рецептор NMDA, могут ослаблять чрезмерную активацию NMDAR, что может снизить частоту или тяжесть приступов у этих пациентов.
Это предполагает потенциальную возможность для персонализированной медицины ", – говорит Хунцзе Юань, M.D.,Ph.D., доцент Университета Эмори.
В четвертом исследовании (аннотация 1.311) исследователи из Детской больницы Британской Колумбии и Университета Британской Колумбии используют метод, известный как секвенирование всего экзома – метод секвенирования всех генов, кодирующих белок в геноме человека, – для диагностики и рекомендации лечения пациентов с эпилепсией.
Авторы начали с поиска генетических мутаций у 50 пациентов с необъяснимой эпилепсией с ранним началом. Их анализ выявил аберрации в генах SCN1A, ATP1A2, ALG13, STXBP1 x 2, POLG, KCNQ2 x 3, SMC1A, ADSL, MED23, CDKL5, SLC35A2, PAFAH1B1 и TUBB2B, что привело к точному / вероятному диагнозу у 16 пациентов и возможный диагноз еще у 11 пациентов.
Половина определенных / вероятных диагнозов направила врачей на соответствующее лечение. В одном случае пациент прекратил прием вальпроевой кислоты из-за обнаружения мутаций в гене POLG, поскольку вальпроевая кислота может вызывать или ускорять заболевание печени у пациентов с этими мутациями. В другом случае у пациента с мутацией SCN1A, связанной с синдромом Драве, была обнаружена дополнительная мутация в SCN5A, которая была связана с эпилепсией, сердечными аритмиями и внезапной смертью.
«Клиническое влияние этих результатов является значительным – они могут привести к более раннему диагнозу и более подходящему лечению у детей с некоторыми ранними эпилепсиями», – говорит Мишель Демос, M.D., FRCPC, клинический доцент неврологии Университета Британской Колумбии.