Исследование, проведенное учеными из Пенсильванского университета, предполагает, что дефекты митохондрий, центров производства энергии в клетках, играют ключевую роль в переходе от нормального состояния к злокачественному. Когда ученые из Пенсильвании разрушили ключевой компонент митохондрий, нормальные клетки приобрели характеристики раковых опухолевых клеток.
Исследование опубликовано в журнале «Онкоген» под руководством сотрудников лаборатории Нараяна Дж.
Авадхани, профессор биохимии Харриет Эллисон Вудворд факультета биомедицинских наук Школы ветеринарной медицины Пенсильвании, в сотрудничестве с лабораторией Хироши Накагавы из отделения гастроэнтерологии Медицинской школы Перельмана Пенсильвании. Сатиш Сринивасан, исследователь лаборатории Авадхани, был ведущим автором.
Манти Гуха, Давэй Донг и Гордон Рутел из Penn Vet и Келли А. Уилан из Penn Medicine также внес свой вклад вместе с Ясуто Утикадо и Сёдзи Нацугоэ из японского Университета Кагосима.
В 1924 году немецкий биолог Отто Генрих Варбург заметил, что раковые клетки потребляют глюкозу с большей скоростью, чем нормальные клетки, и имеют дефекты в своих «гранах», органеллах, которые сейчас известны как митохондрии. Он предположил, что митохондриальные дефекты приводят к проблемам в процессе выработки энергии клеткой, называемому окислительным фосфорилированием, и что эти дефекты способствуют тому, что клетки становятся злокачественными.
«Первая часть гипотезы Варбурга прочно обосновалась в том, что большинство пролиферирующих опухолей демонстрируют высокую зависимость от глюкозы как источника энергии и выделяют большое количество молочной кислоты», – сказал Авадхани. "Но вторая часть, о дефектной митохондриальной функции, вызывающей канцерогенность клеток, вызывает большие споры."
Чтобы проверить, верна ли вторая часть постулата Варбурга, исследовательская группа под руководством Пенна взяла линии клеток из скелета, почек, груди и пищевода и использовала молекулы РНК, чтобы заглушить экспрессию отдельных компонентов цитохромоксидазы С митохондрий или CcO, критический фермент, участвующий в окислительном фосфорилировании. CcO использует кислород для производства воды и создания трансмембранного потенциала, который используется для синтеза АТФ, молекулы, используемой клетками тела для получения энергии.
Биологи заметили, что нарушение только одной белковой субъединицы цитохромоксидазы С привело к серьезным изменениям в митохондриях и самих клетках.
«Эти клетки показали все характеристики раковых клеток», – сказал Авадхани.
Они показали изменения в своем метаболизме, стали больше полагаться на глюкозу и снизить синтез АТФ.
Вместо проведения окислительного фосфорилирования они в основном переключились на проведение гликолиза, менее эффективного способа производства АТФ, который часто встречается в раковых клетках.
Клетки утратили контактное торможение и приобрели повышенную способность проникать в отдаленные ткани, что является "отличительным признаком раковых клеток", – отметил Авадхани. Когда они были выращены в трехмерной среде, которая близко имитирует естественную среду, в которой опухоли растут в организме, клетки с поврежденными митохондриями образовывали большие долгоживущие колонии, похожие на опухоли.
Исследователи также заглушили субъединицы цитохромоксидазы C в уже канцерогенных клеточных линиях рака груди и пищевода.
«Мы обнаружили, что клетки стали еще более инвазивными, что усилило их злокачественную силу», – сказал Шринивасан.
Наконец, команда Пенна изучила настоящие опухоли, полученные от пациентов-людей, и обнаружила, что области с наибольшим кислородным голоданием, которые часто встречаются в опухолях, содержат дефектные версии цитохромоксидазы.
«Один только этот результат не может сказать нам, было ли это причиной или следствием опухолей, но наша клеточная система ясно говорит, что митохондриальная дисфункция является движущей силой онкогенеза», – сказал Авадхани.
Исследователи заметили, что нарушение CcO запускает митохондрии, чтобы активировать сигнал стресса для ядра, похожий на «SOS», предупреждающий клетку о том, что что-то не так. Авадхани и его коллеги ранее наблюдали активацию аналогичного пути в клетках с истощенной митохондриальной ДНК, что также связано с раком.
Основываясь на этих выводах, Авадхани и сотрудники его лаборатории изучат, может ли ингибирование компонентов этого сигнального пути митохондриального стресса быть стратегией предотвращения прогрессирования рака.
«Мы нацелены на сигнальный путь, разрабатывая множество небольших молекул и антител», – сказал Авадхани. "Надеюсь, если вы заблокируете передачу сигналов, клетки не перейдут в так называемый онкогенный режим, а вместо этого просто умрут."
Кроме того, они отметили, что поиск дефектов цитохромоксидазы C может быть биомаркером для скрининга рака.