Ферменты – это стимуляторы. Это узкоспециализированные части клеточного механизма, которым поручено объединять молекулы, чтобы облегчить протекание химических реакций. Иногда ферменты неисправны и работают со сбоями, что может вызвать заболевание.
Изучая мышей, исследователи обнаружили творческий способ обойти проблемы, вызванные дефектным ферментом.
Они использовали небольшую молекулу, чтобы «захватить» или изменить функцию другого фермента, чтобы он имитировал и компенсировал функцию разрушенного фермента.
«Мы обнаружили молекулу, которая может управлять ферментом для выполнения новой функции», – сказала Дарья Мочли-Розен, доктор философии, профессор химической и системной биологии, которая является старшим автором статьи об исследовании.
Че-Хонг Чен, доктор философии, старший научный сотрудник, является ведущим автором статьи, которая будет опубликована в феврале. 23 в Трудах Национальной академии наук.
В частности, исследователи обнаружили, что небольшая молекула может превратить определенный фермент из неэффективного в метаболизме ацетальдегида, полученного из спирта, в очень эффективный в этом процессе.
Хотя эта молекула, Alda-89, не подходит для использования на людях из-за ее токсичности, захват ферментов – многообещающий новый путь для открытия лекарств, говорят исследователи. Поиск других, более безопасных молекул, которые могут захватить ферменты, может помочь предотвратить определенные виды рака у человека и является в настоящее время целью лаборатории Мохли-Розена.
«Новым в этом исследовании является использование небольшой молекулы для кооптации родственного фермента, чтобы помочь сломанному», – сказал Дэниел Эрлансон, доктор философии, проработавший в фармацевтической промышленности 17 лет и являющийся президентом и соучредителем компании Carmot Therapeutics, биотехнологическая компания. "Это действительно умный способ справиться с генетическим заболеванием, которому не уделялось особого внимания."Эрлансон не принимал участия в исследовании.
Остерегайтесь пива и йогурта
Когда большинство людей и животных употребляют алкоголь, организм переваривает его быстро, в течение нескольких часов. Одним из побочных продуктов метаболизма алкоголя является химическое вещество под названием ацетилальдегид.
По данным Всемирной организации здравоохранения, ацетилальдегид является канцерогеном группы 1, что означает прямую связь между воздействием и раком.
Для большинства людей ацетилальдегид не представляет серьезного риска для здоровья, хотя может способствовать появлению симптомов похмелья, потому что фермент под названием ALDH2 быстро превращает его в безвредную кислоту. Но для некоторых ацетилальдегид – большая проблема.
У этих людей отсутствует рабочая версия ALDH2 из-за генетической мутации. Дефицит ALDH2 – наиболее распространенная генетическая мутация у людей, затрагивающая около 40 процентов жителей Восточной Азии – около 560 миллионов человек, или почти 8 процентов населения мира. Без работающего фермента организм не может быстро избавиться от токсичного ацетилальдегида.
Когда люди с мутацией ALDH2 употребляют умеренное количество алкоголя, они испытывают такие симптомы, как сильное покраснение кожи, нарушение функционирования, головная боль, тошнота и учащенное сердцебиение. Люди с дефектным ферментом ALDH2 также подвержены повышенному риску различных связанных с алкоголем рака полости рта, горла и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Среди людей, несущих мутацию, у непьющих примерно в два раза больше шансов заболеть раком, в то время как у тех, кто много пьёт, которые также курят, вероятность развития рака в 100 раз выше. Мутация ALDH2 также связана с раком толстой кишки, легких и печени, вероятно, из-за повышенного воздействия ацетальдегида.
«Воздействие ацетальдегида происходит не только из-за употребления алкоголя; он также присутствует в ферментированных продуктах, таких как соевый соус и йогурт», – сказал Чен, добавив, что, по его мнению, опасность токсического действия ацетальдегида недооценивается и представляет большой риск для здоровья населения. большой сегмент населения Восточной Азии.
От маленьких молекул до мышей
Другой фермент, ALDH3A1, минимально участвует в метаболизме алкоголя. Но исследователи хотели посмотреть, может ли использование небольшой молекулы для перехвата функции ALDH3A1 увеличить его роль в этом процессе.
Исследователи изучали мышей с дефектным ферментом ALDH2 и без него. Они использовали компьютерные модели для визуализации форм ALDH2 и ALDH3A1. Оба являются альдегиддегидрогеназами, ферментами, которые детоксифицируют альдегиды, превращая их в кислоты.
Исследователи специально сосредоточились на том, как выглядит «активный центр» для каждого фермента. Активный центр фермента похож на замочную скважину: если молекула входит в активный центр, фермент меняет форму таким образом, чтобы облегчить химическую реакцию. Исследователи сравнили формы активных центров ALDH2 и ALDH3A1 с библиотекой низкомолекулярных структур. Молекулы, которые выглядели так, как будто они подходили к активным сайтам, были протестированы на мышах на предмет их способности увеличивать активность ALDH3A1.
Самым активным соединением для ALDH3A1 была небольшая молекула под названием Alda-89.
Ранее исследователи идентифицировали и изучили еще одну небольшую молекулу, Alda-1, которая увеличивает активность фермента ALDH2. После инъекции алкоголя мышам с дефектным ALDH2 и без него давали только Alda-1, только Alda-89 или обе небольшие молекулы вместе, чтобы увидеть, какая комбинация изменяет активность ALDH3A1. Alda-1 не был эффективен сам по себе, но вместе с Alda-89 он увеличивал клиренс токсичного ацетилальдегида через ALDH3A1 в обеих группах мышей.
"Это действительно прекрасное научное исследование", – сказал Эрлансон. "Это начинается с фундаментальной биохимии и энзимологии, затем заканчивается структурной биологией и клеточной биологией, а заканчивается работой с животными. Это тур де силы."
Если обувь подходит
Чен описал захват фермента с помощью небольшой молекулы, как поиск способа модификации слишком свободной пары обуви.
«Вы можете засунуть в обувь кусок газеты, чтобы она лучше сидела», – сказал Чен. "Кусок газеты должен быть там, чтобы он лучше подходил."
Слишком большая обувь – это фермент ALDH3A1, ацетальдегид – это ступня, а кусок газеты – это Alda-89.
Когда небольшая молекула связывалась с активным сайтом ALDH3A1, фермент изменялся таким образом, что позволял ему более эффективно метаболизировать ацетилальдегид у лабораторных мышей, которые имели дефектную активность ALDH2.