Стратегии тканевой инженерии для замены или дополнения внеклеточного матрикса, разрушающегося после сердечного приступа, не новы, но наиболее многообещающие гидрогели не могут быть доставлены в сердце с помощью минимально инвазивной доставки катетера, поскольку они закупоривают трубку. Команда Северо-Западного Калифорнийского университета в Сан-Диего продемонстрировала новый способ доставки биоактивированного, биоразлагаемого, регенерирующего вещества через неинвазивный катетер без засорения.
Исследование, которое проводилось in vivo на модели крыс, недавно было опубликовано в журнале Nature Communications.
Натан Си из Northwestern. Джаннески и Карен Кристман из Калифорнийского университета в Сан-Диего – главные следователи.
«Это исследование было сосредоточено на создании динамической платформы, и прелесть заключается в том, что эта система доставки теперь может быть модифицирована для использования различных химических или терапевтических средств», – сказал Джаннески.
Джаннески – профессор Джейкоба и Розалины Кон на кафедре химии в Вайнбергском колледже искусств и наук, а также на факультетах материаловедения и инженерии, а также биомедицинской инженерии в инженерной школе Маккормика.
Когда у человека случается сердечный приступ, внеклеточный матрикс удаляется, и на его месте образуется рубцовая ткань, снижая функциональность сердца.
Из-за этого большинство выживших после сердечного приступа в той или иной степени страдают сердечными заболеваниями, которые являются основной причиной смерти в Америке.
«Мы стремились создать подход на основе пептидов, потому что соединения образуют нановолокна, которые выглядят и механически действуют очень похоже на нативный внеклеточный матрикс.
Эти соединения также являются биоразлагаемыми и биосовместимыми », – сказал первый автор Андреа Карлини. Сейчас она работает докторантом в лаборатории Джона Роджерса, в отделе материаловедения и инженерии Северо-Западного университета.
«Большинство доклинических стратегий основано на прямых инъекциях в сердце, но поскольку это неосуществимый вариант для людей, мы стремились разработать платформу, которая могла бы быть доставлена через интракоронарный или трансэндокардиальный катетер», – сказал Карлини, который был аспирантом в Лаборатория Джаннески, когда проводилось исследование.
Пептиды – это короткие цепочки аминокислот, необходимые для исцеления. Подход команды основан на использовании катетера для доставки самособирающихся пептидов – и, в конечном итоге, терапевтических средств – в сердце после инфаркта миокарда или сердечного приступа.
«Мы создали материал типа нацеливания и реагирования», – сказал Джаннески, заместитель директора Северо-западного международного института нанотехнологий и член Института Симпсона Кверри.
«Мы вводим раствор самособирающегося пептида, который ищет цель – поврежденный внеклеточный матрикс сердца – а затем раствор активируется самой воспалительной средой и образует гель», – сказал он. «Ключ состоит в том, чтобы материал создавал самосборный каркас, который имитирует естественный каркас, удерживающий вместе клетки и ткани."
Доклиническое исследование команды было проведено на крысах и разделено на два контрольных теста. Первый тест показал, что материал может подаваться через катетер без засорения и без взаимодействия с кровью человека. Второй определял, могут ли самособирающиеся пептиды попасть в поврежденную ткань, минуя здоровую ткань сердца. Исследователи создали и прикрепили флуоресцентную метку к самособирающимся пептидам, а затем сделали снимок сердца, чтобы увидеть, где пептиды в конечном итоге осели.
«В предыдущей работе с чувствительными наночастицами мы производили пятнистую флуоресценцию в области сердечного приступа, но в этом случае мы смогли увидеть большие непрерывные сборки гидрогеля по всей ткани», – сказал Карлини.
Теперь исследователи знают, что когда они удаляют флуоресцентный тег и заменяют его терапевтическим, самособирающиеся пептиды будут располагаться в пораженной области сердца. Одно из препятствий заключается в том, что доставка катетера на модели грызунов намного сложнее – из-за гораздо меньшего размера тела животного – чем та же процедура у человека.
Это одна из областей, в которой лаборатория Кристмана в Калифорнийском университете в Сан-Диего обладает глубокими знаниями.
По словам Джаннески, если исследовательская группа сможет доказать, что их подход эффективен, то есть «довольно четкий путь» с точки зрения продвижения к клиническим испытаниям.
Однако процесс займет несколько лет.
«Мы начали работать над этой химией в 2012 году, и потребовались огромные усилия, чтобы создать модульную и синтетически простую платформу, которая надежно гелилась бы в ответ на воспалительную среду», – сказал Карлини. «Главный прорыв произошел, когда мы разработали стерически ограниченные циклические пептиды, которые свободно текут во время доставки, а затем быстро собираются в гидрогели, когда они вступают в контакт с ферментами, связанными с заболеванием."
Запрограммировав пружинный переключатель, Carlini смогла развернуть эти естественно круглые соединения, чтобы создать плоское вещество с гораздо большей площадью поверхности и большей липкостью. Этот процесс создает условия для того, чтобы пептиды могли лучше самособираться или складываться друг на друга и формировать каркас, который так сильно напоминает нативный внеклеточный матрикс.
Продемонстрировав способность платформы активироваться в присутствии определенных ферментов, связанных с заболеванием, лаборатория Джаннески также проверила аналогичные подходы при заболевании периферических артерий и метастатическом раке, каждый из которых вызывает аналогичные химические и биологические воспалительные реакции.