Натуральные продукты производятся частями бактериального генома, которые называются кластерами биосинтетических генов. Большинство этих кластеров молчат, что означает, что они не образуют никаких соединений, но представляют собой интригующие цели для активации и поиска возможных новых лекарств.
В то время как предыдущие усилия были сосредоточены на отдельных кластерах, ученые из Принстонского университета обнаружили в модельной бактерии Burkholderia thailandensis глобальный регулятор, который сразу “ включает ” множество молчаливых кластеров.
«Регулирование природных продуктов и экологическая функция обычно отходят на второй план», – сказал Мохаммад Сейедсаямдост, доцент кафедры химии из Принстона и автор-корреспондент об исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences. "Мы используем пенициллин в качестве антибиотика, но мы действительно не знаем, почему микробы делают его."
Изучая регуляцию биосинтеза натуральных продуктов, команда обнаружила, что регулятор транскрипции типа LysR, называемый scmR, действует как глобальный привратник для экспрессии кластеров генов. Они продемонстрировали способность регулятора подавлять, удалив его из генома бактерии, и наблюдали всплеск выпуска новых продуктов в 13 из 20 случаев.
Кластеры биосинтетических генов thailandensis.
Один из кластеров молчащих генов, который был изменен, дал начало маллеилактону, соединению, которое, как сообщается, токсично для червей. Чтобы проверить эффективность этих антипаразитарных соединений и способность мутанта с удаленным scmR воспроизводить его избыточно, аспирант Дайнан Мао совместно инкубировал живых червей и мутант scmR на чашках с агаром. Мао, ведущий автор исследования, был удивлен уровнями и эффективностью высвобождаемых соединений, убивающих червей в течение 30 минут после воздействия. «Черви умирали почти быстрее, чем я могла их собрать и сосчитать», – сказала она.
Команда обнаружила не только глобальный регулятор, который заглушает кластеры биосинтетических генов, но и пути, с которыми он для этого взаимодействует. Они обнаружили, что подавляющие способности регулятора были активированы посредством распознавания кворума, чего раньше никогда не было. Это означало, что чем больше клеток присутствует, тем больше генные кластеры заглушаются.
Исследователи обнаружили доказательства того, что регулятор также участвует в других процессах распознавания кворума, включая вирулентность и образование биопленок.
Хотя необходимы дальнейшие исследования, сказал Сейедсаямдост, регулятор, широко распространенный в Burkholderia, может стать многообещающей мишенью для человеческих патогенов, чтобы лишить их способности включать пути вирулентности.
Чтобы расширить свои выводы, команда предлагает разработать скрининг для обнаружения других регуляторов, которые оказывают глобальное влияние на способность бактерии производить натуральные продукты и которые можно удалить генетически, чтобы высвободить интересующие молекулы. «Выведение из строя этих глушителей может стать действительно привлекательной стратегией в будущем», – сказал он.