Новое исследование биологов стволовых клеток Калифорнийского университета в Сан-Франциско показало, что ДНК-связывающий белок под названием Foxd3 действует как генетический транспортный сигнал, удерживая этот клубок недифференцированных клеток в состоянии готовности к его великой трансформации на третьей неделе развития.
«Способность этого белка создавать сложные генные программы в любой момент времени добавляет важный новый уровень к нашему фундаментальному пониманию того, как работает разработка», – сказал старший автор исследования Роберт Блеллох, доктор медицины, доктор философии, профессор и заместитель председателя кафедры фундаментальных наук. исследование в отделении урологии UCSF и член Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод в UCSF.
Кроме того, дефекты Foxd3 и родственных белков с большой вероятностью играют ключевую роль в развитии заболеваний и заболеваний взрослых, сказал Блеллох: «Слишком низкая активность может привести к тому, что ткани не будут развиваться должным образом, а слишком большая может быть связана с чрезмерным разрастанием тканей, как показано на рак."
Новое открытие, опубликованное в сети Янв.
7, 2016, в журнале Cell Stem Cell, это часть продолжающейся революции в понимании генетиками важности генных энхансеров. Эти крошечные кусочки ДНК играют ключевую роль в координации генетических программ, которые определяют роль клетки в организме, например, что отличает нейрон от клетки почек или мышечной клетки.
«Все мы начинаем как одно оплодотворенное яйцо и становимся этими невероятно сложными существами с триллионами клеток, которые все играют разные роли в организме, несмотря на то, что каждая клетка имеет одинаковую ДНК», – сказал Блеллох. "Один из главных вопросов: как это происходит так быстро? У нас уходит годы, чтобы построить здание, и это далеко не так сложно, как человеческое тело."
Только за последние несколько лет исследователи поняли, что более миллиона этих крошечных регуляторных элементов составляют почти 10 процентов генома человека – в отличие от наших 25 000 или около того генов, которые составляют лишь около 2 процентов нашей ДНК.
Исследователи, такие как Блеллох, подозревают, что наши энхансеры – это то, что действительно делает нас людьми: хотя мы разделяем большинство наших генов с другими млекопитающими, наши энхансеры предоставляют уникальный план того, как использовать эти общие гены для создания человека, а не какого-либо другого существа.
«Вы меняете наши усилители, и вы можете довольно легко превратить себя или меня в мышь», – сказал Блеллох.
Фактор транскрипции Foxd3 настраивает стволовые клетки для решающей трансформации
В новом исследовании команда Blelloch изучала эмбриональные стволовые клетки в чашке, чтобы смоделировать решающую раннюю стадию развития. Они использовали недавно разработанные генетические инструменты, которые используют флуоресцентные маркеры для отслеживания трансформации клеток из недифференцированных стволовых клеток в более специализированные клетки эпибласта.
Используя эти инструменты, они стремились определить, какие энхансеры и факторы транскрипции – белки, которые связываются с ДНК и координируют ее транскрибирование и трансляцию, – участвовали в организации этого важного перехода.
Они обнаружили, что фактор транскрипции Foxd3 регулирует время этого перехода, перетягивая транскрипцию гена в двух противоположных направлениях. С одной стороны, Foxd3 активирует энхансеры ДНК, откатывая хроматиновый каркас, который удерживал их в спящем состоянии.
Но в то же время фактор транскрипции удерживает генетические программы в стазисе, не позволяя им полностью активироваться до подходящего момента. По словам Блеллоха, это первый раз, когда фактор транскрипции играет эти две роли одновременно, одновременно примируя и подавляя активность энхансера посредством эпигенетической маркировки молекул гистонов, которые упаковывают ДНК.
Этот двухтактный механизм для праймирования генных программ энхансеров может оказаться фундаментальным приемом, используемым клетками на многих этапах развития для координации точно рассчитанной по времени последовательности активации генов, что имеет решающее значение для грандиозной задачи построения человеческого тела.
«Это клетки, которые должны делать все и делать это быстро», – сказал Блеллох. "Всего за несколько дней они переходят от этой недифференцированной массы к организованному эмбриону с разными зародышевыми листками и зародышами нервной трубки. Каждая клетка должна скоординированно трансформироваться, иначе все превратится в беспорядочный беспорядок. Единственный способ сделать это – все уравновесить. Все должно быть настроено, организовано и готово к работе."
Блеллох и его команда в настоящее время ищут дополнительные факторы транскрипции, которые выполняют эту роль на других этапах разработки, и исследуют потенциальные клинические связи с развитием человека и болезнями.