Теперь исследовательская группа под руководством исследователей из Центра исследований сосудистой биологии (CVBR) в Медицинском центре Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) показала, что вариации в гене Tie2, который экспрессируется на внутренней поверхности кровеносных сосудов, играют важную роль. в ответах пациентов. Новые результаты, опубликованные на этой неделе в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), демонстрируют, что пониженные уровни Tie2 связаны с потенциально разрушительными реакциями на инфекции, в то время как более высокие уровни Tie2 обеспечивают защиту. Это новое открытие предполагает, что Tie2 может быть важной целью, чтобы помочь клиницистам быстрее определить, какие пациенты подвергаются наибольшему риску развития этих опасных для жизни сосудистых осложнений после инфекционного заболевания.
«Осложнения, возникающие при сепсисе и других инфекциях, могут проявляться быстро и резко, оставляя пациентов в совершенно ужасной форме», – сказал старший автор Самир Парих, доктор медицины, исследователь CVBR и отделения нефрологии BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "Пациенты могут прибыть в больницу с плохим самочувствием и в течение нескольких часов могут оказаться в критическом состоянии."Но это не касается всех: многие другие пациенты поступают в больницу с такими же инфекционными симптомами, но им не становится хуже и они полностью выздоравливают.
Изучая реакцию хозяина на инфекции, исследователи в течение многих лет сосредотачивались на роли врожденной иммунной системы. В последнее время фокус расширился и теперь включает роль сосудистой системы организма.
«Неправильное функционирование кровеносных сосудов может иметь летальные последствия», – пояснил Парих. «Например, когда мелкие кровеносные сосуды легких становятся негерметичными, легкие наполняются водой и перестают работать должным образом, что приводит к часто фатальному состоянию, называемому острым респираторным дистресс-синдромом [ОРДС]. Независимо от того, какой тип инфекции был у пациента изначально, если у него или у нее разовьется протечка сосудов, у этого пациента возникнут проблемы.
Мы хотели выяснить, играет ли белок Tie2 роль в определении того, испытывают ли пациенты эти разрушительные сосудистые осложнения », – сказал Парих.
Авторы сначала определили на мышиных моделях нескольких инфекций, включая паразитарную инфекцию малярию, вирусную инфекцию гриппа и бактериальный инфекционный сепсис, что у всех животных уровни Tie2 были снижены по сравнению с исходными уровнями. Последующие эксперименты показали, что снижение Tie2 действительно закладывает основу для сосудистой утечки и последующих клинических осложнений на животных моделях.
«Ген Tie2 необходим для эмбрионального развития, и мыши с нокаутом без гена Tie2 умирают в утробе матери», – сказала автор-корреспондент Чандра Гош, доктор философии, член лаборатории Париха в BIDMC. "Интересно, что мыши с единственной копией гена ведут себя нормально, пока не заразятся инфекциями."
После того, как геномный анализ выявил общие варианты, которые влияют на экспрессию Tie2, авторы исследовали когорту из более чем 1600 пациентов отделений интенсивной терапии (ICU), находящихся под наблюдением исследовательской группы соавтора Дэвида Кристиани, доктора медицины, магистра здравоохранения, в Гарвардском университете. ЧАС. Chan School of Public Health, чтобы определить, были ли вариации в экспрессии Tie2 связаны с развитием ОРДС.
Действительно, члены когорты, у которых были генетические варианты, связанные с низким уровнем Tie2, были в большей степени подвержены риску развития ОРДС, в то время как те, у кого генетические варианты, связанные с более высокими уровнями Tie2, были защищены от этого разрушительного осложнения.
«Это открытие было захватывающим, – сказал Парих. "Это было точное совпадение с вариантами, которые мы только что идентифицировали в геномном анализе. Это подтвердило нашу гипотезу о том, что большее количество белка Tie2 может помочь людям справиться со стрессом, вызванным инфекцией, в то время как меньшее, чем обычно, количество белка делает людей уязвимыми для этих опасных осложнений.
«Наше исследование, кажется, предлагает первое генетическое доказательство того, что сам ген Tie2 может быть важной целью для размышлений с точки зрения клинической разработки», – добавил Парих. "Необходимо провести еще много исследований, чтобы понять, как сосудистая сеть организма реагирует на стресс, вызванный инфекцией.
Возможно, это не огромные различия на уровне генов и экспрессии генов, но мы думаем, что они обычно присутствуют и имеют достаточно большую величину, чтобы склонить чашу весов. Многие пациенты с тяжелыми инфекциями проходят тонкую грань между выздоровлением и смертельными осложнениями, такими как ОРДС. Если организм генетически запрограммирован, чтобы лучше поддерживать Tie2 в эти критические часы, это может поставить здоровье этого пациента на совершенно другой путь."