Противотуберкулезный препарат этамбутол блокирует бактериальные гены, необходимые для синтеза защитной клеточной стенки насекомых. Несколько мутаций в этих бактериальных генах (вместе называемых опероном embCAB) были идентифицированы у штаммов туберкулеза с лекарственной устойчивостью, и широко распространено мнение, что единичные мутации придают устойчивость одним махом.
Но не все ошибки, несущие мутации embCAB, становятся устойчивыми к этамбутолу, и не все штаммы устойчивости содержат эти мутации, что позволяет предположить, что история намного сложнее.
Дэвид Алланд, директор Центра новых и вновь появляющихся патогенов в Медицинской школе Рутгерса, Нью-Джерси, и его коллеги ранее показали, что экспрессия единичных мутаций embCAB в клопах, чувствительных к лекарствам, делала их лишь немного более устойчивыми к лекарствам, чем обычно, и не могла полностью объяснить сопротивление. В настоящее время группа выявляет новые мутации, которые способствуют устойчивости к лекарствам, причем уровень устойчивости зависит от уникальной комбинации мутаций в данном бактериальном изоляте.
Одна из недавно идентифицированных мутаций – в бактериальном гене под названием Rv3806c – увеличивает выработку субстрата, используемого кодируемыми embCAB ферментами для образования клеточной стенки клопа. Этот избыток субстрата затем связывается с ферментами, потенциально ограничивая количество лекарства, которое может связывать.
Однако одна мутация Rv3806c лишь незначительно увеличивала лекарственную устойчивость. Но в сочетании с другими мутациями он вызывал высокую устойчивость к этамбутолу.
Удивительно, но они также обнаружили «синонимичные» мутации ДНК (те, которые не изменяют аминокислотную последовательность полученного белка) в родственном белке под названием Rv3792, который также способствует устойчивости к лекарствам.
Группа Алланда предполагает, что ошибки с одиночными мутациями, например, в Rv3806c и Rv3792, представляют собой предварительно устойчивое состояние, в котором ошибка готова к полной лекарственной устойчивости после приобретения мутации «второго удара». Выявление пациентов, инфицированных «пререзистентными» клопами, может позволить врачам увеличить дозировку лекарств или изменить стратегии лечения до того, как разовьется полномасштабная лекарственная устойчивость.
Эта работа была частично поддержана Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, грантами Национального института здравоохранения США AI080653, AI065663 и AI037139, а также контрактом N01-AI5447 Ресурсного центра функциональной геномики патогенов.