Результаты, опубликованные в текущем выпуске журнала eLife старшим автором Прадиптой Гош, доктором медицины, профессором кафедры медицины, клеточной и молекулярной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, и его коллегами, помогают понять, почему широко применяемые антидиабетические препараты. Неоднократно было показано, что препарат Метформин не только защищает целостность эпителия перед лицом стрессовых факторов, таких как воспаление, сепсис, гипоксия и вредоносные микробы, но также, по-видимому, предотвращает рак.
Практически все типы клеток обладают клеточной полярностью – асимметричной организацией их компонентов и структур, которая позволяет им выполнять специализированные функции. В эпителиальных клетках полярность определяет, как они образуют барьеры.
Потеря полярности эпителия влияет на развитие и функцию органов и может вызвать рак.
Путь полярности стресса, открытый и описанный в 2006 и 2007 годах, представляет собой специализированный путь, задействованный только в периоды стресса. Он управляется протеинкиназой под названием AMPK, которая защищает клеточную полярность, когда эпителиальные клетки находятся под энергетическим стрессом, и активатором AMPK под названием LBK1.
"Последний является добросовестным подавителем опухолей", – сказал Гош.
Мутации в LBK1 связаны с раком и потерей полярности клеток. Хотя вопрос о том, как именно чувствительный к энергии путь LKB1-AMPK поддерживает клеточную полярность во время стресса, оставался неизвестным более десяти лет, накопились доказательства того, что метформин, активатор пути LKB1-AMPK и передовое средство лечения диабета 2 типа, имеет благотворно влияет на эпителиальную выстилку и потенциально может предотвратить рак.
Новое исследование, по словам Гоша, дает «механистическое понимание подавляющего опухолевое действие метформина и пути LKB1-AMPK с более высоким разрешением.«В частности, она и ее коллеги обнаружили, что путь стресс-полярности требует ключевого эффектора AMPK – белка под названием GIV / Girdin.
В культивируемых поляризованных эпителиальных клетках авторы продемонстрировали, что AMPK и его активатор метформин проявляют большую часть своих полезных эффектов посредством фосфорилирования GIV и направления GIV к плотным соединениям эпителиального слоя.
Без такого фосфорилирования и / или нацеливания положительные эффекты AMPK и его активатора метформина были практически устранены, а эпителиальный барьер стал «протекающим» и в конечном итоге разрушился. Обнаруженные при раке толстой кишки мутанты GIV, которые специфически отменяют способность AMPK фосфорилировать GIV, могут запускать рост опухолевых клеток в 3D-матригеле.
«Таким образом, определив GIV / Girdin в качестве ключевого слоя в пути стресс-полярности, мы очистили еще один слой пресловутого лука», – сказал Гош. «В процессе мы предоставили новое понимание защитного эпителия и подавляющего опухоль действия одного из наиболее широко назначаемых препаратов, метформина, что может вдохновить на свежий взгляд и более продуманные исследования, чтобы полностью оценить преимущества этого относительно дешевое лекарство."