«Было признано, что тиазолидиндионы обладают огромными преимуществами при лечении диабета 2 типа, но они также сопряжены со значительными рисками», – сказал Александр С. Бэнкс, доктор философии, ведущий автор и исследователь отдела эндокринологии, диабета и гипертонии в BWH. "Вопрос в том, можем ли мы минимизировать эти побочные эффекты, слегка изменив препараты или подойдя к пути с другого направления?"
Эта гипотеза побудила Бэнкса и Брюса Шпигельмана из DFCI, доктора философии, исследователя из отдела биологии рака в Дана-Фарбер, сосредоточиться на важном молекулярном игроке, известном как CDK5. Тип фермента, известного как киназа, CDK модифицирует ключевой сайт молекулы, на которую нацелены TZD (известный как PPARγ). Чтобы лучше понять роль CDK5, Бэнкс и его коллеги создали особую линию мышей, лишенных CDK5 в жировой ткани – где PPARγ наиболее активен, и считается, что TZD действуют.
Вместо того, чтобы подтвердить их первоначальные подозрения относительно CDK5, результаты команды указали им совсем другое направление: их результаты показали, что была задействована другая ключевая киназа. В сотрудничестве с исследователями из Гарвардской медицинской школы Бэнкс, Шпигельман и их коллеги провели широкий беспристрастный поиск, чтобы определить его личность. Этот поиск в конечном итоге привел их к киназе, известной как ERK.
После подробного биохимического исследования функции ERK команда решила проверить ее роль в метаболизме глюкозы и обнаружила, что ингибиторы MEK, которые блокируют функцию ERK, значительно улучшают инсулинорезистентность в моделях диабета у мышей.
"Новый класс лекарств, нацеленных в первую очередь на рак, ингибирует действие ERK. Эти препараты, известные как ингибиторы MEK, помогают продлить жизнь пациентам с запущенными случаями меланомы », – сказал Бэнкс. «Одним из наиболее интересных аспектов этой статьи является концепция, согласно которой вы можете подавить аномальную активацию ERK, наблюдаемую при диабете, с помощью этих ингибиторов MEK, разработанных для лечения рака, но в более низких и безопасных дозах."
«Все попытки разработать новую терапию будут сопряжены с риском, но возможности, которые здесь есть, определенно кажутся стоящими изучения в клинике», – сказал Шпигельман.
Хотя предстоит еще много работы, чтобы определить, будут ли ингибиторы MEK безопасным и эффективным средством лечения диабета 2 типа, исследование Nature предлагает важное окно в молекулярных основах действия TZD.
Кроме того, это предполагает, что ингибирование MEK / ERK может предложить жизнеспособный путь к минимизации нежелательных эффектов лекарств.