Хотя в природе встречаются сотни тысяч известных активных агентов, неясно, как именно работают большинство из них. Команда исследователей из ETH Zurich разработала компьютерный метод прогнозирования механизма действия этих природных веществ. Ученые надеются, что этот метод поможет им генерировать новые идеи для разработки лекарств. «Природные активные вещества обычно представляют собой очень большие молекулы, которые часто можно синтезировать только с помощью очень трудоемких процессов», – говорит Гисберт Шнайдер, профессор компьютерного дизайна лекарств в Институте фармацевтических наук ETH Zurich.
Понимание точного механизма действия природного вещества позволяет создавать более мелкие и менее сложные молекулы, которые легче синтезировать. После химического синтеза вещества его можно оптимизировать для медицинского применения.
Чтобы понять механизм действия, исследователи изучают, какие части патогена взаимодействуют с природным веществом, например, подавляя его рост.
В прошлом это включало очень сложные лабораторные тесты, с помощью которых ученые обычно определяли только самый сильный эффект вещества. Однако одно это взаимодействие часто не может объяснить весь эффект природного вещества. «Незначительные взаимодействия с другими целевыми структурами также могут способствовать общему эффекту», – объясняет Шнайдер.
Анализ 210 000 натуральных веществ
Используя компьютерный метод, исследователи под руководством Гисберта Шнайдера смогли предсказать множество потенциальных целевых структур для 210 000 известных природных веществ. Программное обеспечение использует для этого трюк: вместо того, чтобы начинать с полной, часто сложной химической структуры вещества, оно разбивает его на мелкие фрагменты.
Этот процесс основан на алгоритме, который просматривает химические базы данных, чтобы найти потенциальных партнеров для взаимодействия.
Алгоритм выбирает фрагменты не случайным образом, а в соответствии с принципом ретросинтетического анализа – концепции, зародившейся в органической химии. Когда химики хотят синтезировать вещество, они должны учитывать, какие промежуточные молекулы необходимы для достижения цели. «Мы хотели разбить молекулы на соответствующие строительные блоки», – объясняет Шнайдер.
Программа, в свою очередь, рассчитывает, какие отдельные фрагменты можно использовать для теоретического синтеза вещества.
«Используя компьютер для разбиения молекул, которые могут быть довольно большими, на отдельные строительные блоки, мы обнаруживаем, какие части могут быть важны для механизма действия», – говорит Шнайдер. Таким образом, можно было бы разработать менее сложные молекулы, которые могли бы синтезировать химики, вместо трудоемкого процесса их выделения из природного источника.
Обнаружены сходства
Исследователи подробно протестировали свой метод на веществе, обнаруженном в миксобактериях.
Это вещество, известное как архазолид А, замедляет рост опухолевых клеток и имеет известную целевую структуру; однако есть доказательства того, что взаимодействие с другими клеточными факторами должно играть роль в его противоопухолевом эффекте. Исследователи смогли использовать программное обеспечение для выявления других факторов, а затем подтвердить некоторые из них в лабораторных экспериментах.
Они были удивлены, обнаружив, что механизм действия архазолида A напоминает гораздо меньшую и менее сложную молекулу, арахидоновую кислоту, ненасыщенную жирную кислоту. «Этот пример показывает, как часто можно достичь желаемого эффекта, используя более простые вещества», – говорит Шнайдер. Этот случай может послужить источником вдохновения для разработки новых лекарств.
"Анализ еще не идеален. Мы не смогли подтвердить некоторые из предполагаемых взаимодействий в биохимических экспериментах », – признает Шнайдер. Поэтому цель состоит в том, чтобы еще больше оптимизировать прогнозирующую способность программного обеспечения.
Тем не менее, алгоритм уже помог сузить количество возможных кандидатов, которые могут взаимодействовать с веществом, и, таким образом, уменьшил усилия, необходимые для последующих лабораторных тестов, чтобы подтвердить взаимодействия экспериментально. Это должно облегчить в будущем расшифровку механизмов действия природных веществ.
Шнайдер подчеркивает, что разработка этого компьютеризированного инструмента для крупномасштабного анализа натуральных продуктов требует объединения специальных знаний из областей химии, фармацевтики, биологии и информатики.
Исследователи ETH тесно сотрудничают с учеными из Университета Фридриха Шиллера в Йене, Университета Гете во Франкфурте и Института фармацевтических исследований Гельмгольца в Саарланде.