«Святой Грааль иммунотерапии при лечении солидного рака, такого как ГЦК, – это вовлечение борющихся с раком Т-клеток внутрь опухоли», – объясняет Дэн Дж. Дуда, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, руководитель отдела трансляционных исследований в области радиационной онкологии желудочно-кишечного тракта в MGH и старший автор исследования. «Мы обнаружили, что регорафениб, введенный в правильной промежуточной дозе, заставляет раковые клетки экспрессировать хемокин, известный как CXCL10, который, в свою очередь, вызывает внутриопухолевую инфильтрацию Т-лимфоцитов."
ГЦК, наиболее распространенная форма рака печени, представляет собой агрессивное желудочно-кишечное заболевание, число случаев которого во всем мире увеличивается более чем на 3% в год. Это вторая самая смертоносная форма рака, от которой ежегодно умирает более 700 000 человек.
Обнадеживающей новостью для пациентов является появление в последние годы комбинированной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGFR) наряду с блокадой пути PD1.
Этот тип рака развивает новую богатую сосудистую сеть, которая способствует прогрессированию опухоли. Эта сосудистая сеть сильно ненормальна, что ограничивает набор и активность эффекторных Т-клеток. Ингибиторы анти-VEGFR частично контролируют этот рост за счет нормализации сосудистой сети опухоли и увеличения инфильтрации Т-клеток в опухоли.
Эта концепция была впервые предложена соавтором исследования Ракешем К. Джайн, доктор философии, директор лабораторий Steele по биологии опухолей в MGH и пионер в области биологии сосудов и терапии рака. Ингибиторы PD1, со своей стороны, восстанавливают способность иммунной системы активироваться и убивать раковые клетки, ингибируя взаимодействие между PD-L1, белком на поверхности некоторых злокачественных и незлокачественных клеток при ГЦК, и белком PD1. на поверхности Т-клеток. Эта стратегия двойного лечения продемонстрировала в некоторых клинических испытаниях ответов пациентов с ГЦК почти вдвое по сравнению с 15-20%, которые обычно отвечают только на лечение анти-PD1.
«Комбинированная терапия стала большим достижением в этой области, но она все еще имеет ограничения в лечении рака печени, о чем свидетельствует тот факт, что у многих пациентов наблюдается рецидив заболевания, даже если они живут дольше», – говорит Джайн. «Чтобы справиться с резистентностью к лечению, мы предположили, что ингибитор, который может воздействовать на несколько киназ, помимо рецепторов VEGF, может быть особенно эффективным. Наши исследовательские группы смогли показать, что регорафениб обладает этой уникальной способностью при использовании в дозах, которые вызывают как нормализацию сосудов, так и повышенную экспрессию хемокина CXCL10 в раковых клетках.
Эти внутриопухолевые изменения вызывают инфильтрацию Т-клеток в опухоли, где они могут более эффективно выполнять свою работу."
Результаты исследования MGH напрямую информируют о текущих клинических испытаниях регорафениба у онкологических больных.
По словам Дуды, эта работа очень актуальна для будущего развития методов лечения ГЦК, а также других видов рака, метастазирующих в печень. «Теперь, когда наше доклиническое исследование показало эффективность двойной терапии, нам необходимо понять, как комбинировать ее компоненты таким образом, чтобы получить максимальную пользу для пациентов», – говорит он. «Наша работа сделала важный шаг в этом направлении, продемонстрировав важность воздействия на иммунную микросреду ГЦК при использовании иммунотерапии против этого смертельного рака."
Поддержка исследования включает Bayer AG и Национальные институты здравоохранения.