Их результаты также могут привести к разработке лекарств для лечения таких заболеваний, как боковой амиотрофический склероз (БАС) и лобно-височная деменция (ЛТД).
"Эти разрушительные мозговые расстройства, от которых страдают десятки тысяч американцев?", – сказал Витольд Суревич, профессор кафедры физиологии и биофизики Медицинской школы и старший автор исследования.
Исследование было опубликовано 12 марта в онлайн-журнале Nature Communications.
Цюе Ли, аспирант кафедры, была ведущим автором; Студент-медик Case Western Reserve Майкл Бабинчак внес свой вклад.
Исследование было поддержано Национальным институтом здоровья.
TDP-43 обычно представляет собой растворимый белок, который взаимодействует с нуклеиновыми кислотами. Однако при некоторых нейродегенеративных заболеваниях этот белок образует большие опасные веревочные комки, которые накапливаются в головном мозге больных.
Эти аномальные структуры, известные как амилоидные фибриллы, являются признаком патологии головного мозга при боковом амиотрофическом склерозе (БАС, также называемом болезнью Лу Герига) и ЛТД, наиболее частой причиной деменции у людей в более молодом возрасте – в возрасте от 50 до 60 лет.
Подобные фибриллярные структуры TDP-43 также связаны с другими заболеваниями головного мозга, включая болезнь Альцгеймера и хроническую травматическую энцефалопатию, состояние, вызванное повторными травмами головного мозга и часто обнаруживаемое у спортсменов, которые занимались футболом и другими контактными видами спорта.
Используя метод электронной микроскопии при очень низких температурах (криоэлектронная микроскопия), авторы проанализировали тысячи изображений фибрилл, образованных в пробирке ключевым фрагментом TDP-43.
Они определили сложную архитектуру этой вытянутой структуры с разрешением, близким к разрешению отдельных атомов. Это структурное понимание выявило, среди прочего, природу шаблона, на котором может блокироваться больше копий TDP-43.
Основываясь на этой структурной модели, исследователи также обсудили, как структура фибрилл может контролироваться аминокислотными мутациями в TDP-43, связанными с наследственными формами ALS и FTD, а также зависимыми от старения модификациями белка.
«Это действительно захватывающее открытие, потому что оно раскрывает механизм роста этих токсичных агрегатов», – сказал Ли.
"Это, в свою очередь, дает важные ключи к разгадке того, как эти агрегаты могут распространяться между клетками в пораженном мозге."
«Детальные знания о фибриллярных структурах, образованных TDP-43, также могут привести к разработке лекарств для лечения этих разрушительных заболеваний головного мозга», – сказал Суревич.