Анализ метастатического рака простаты предлагает варианты лечения

Исследование, опубликованное 4 августа в Cell, было совместным усилием исследовательских групп из Калифорнийского университета в Санта-Крус и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Они начали с клинических образцов тканей, полученных при вскрытии у пациентов со смертельным метастатическим раком простаты, а затем выполнили ряд сложных анализов, чтобы охарактеризовать раковые клетки каждого пациента с беспрецедентной детальностью. Новый вычислительный анализ полученных наборов данных позволил получить персонализированные диаграммы сигнальных путей в раковых клетках каждого пациента, детали которых предполагают потенциальные цели для терапии.
"Это как иметь план для каждой опухоли.

Это наша мечта о персонализированной терапии рака, поэтому мы больше не просто гадаем о том, какие лекарства будут работать, но можем выбирать мишени для лекарств в зависимости от того, что вызывает рак у этого пациента », – сказал Джош Стюарт, профессор биомолекулярной инженерии Баскина в Калифорнийском университете Санта. Круз, директор отдела рака и геномики стволовых клеток в Институте геномики UCSC и старший автор статьи.
«Срочно необходимы методы лечения метастатического рака простаты», – сказал д-р.

Оуэн Витте, директор-основатель Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, профессор микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики в Медицинской школе Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и старший автор статьи. «Этот тип междисциплинарных исследований имеет решающее значение, поскольку мы стремимся точно определить клеточные изменения, происходящие при агрессивном раке простаты, и пересечь новые границы в понимании этого заболевания."
Индивидуальное лечение
Геномика рака обещает сделать возможным индивидуальное лечение рака путем выявления генетических мутаций, управляющих опухолевыми клетками отдельного пациента.

Но интерпретация геномных данных остается проблемой. Эффекты мутаций и других генетических изменений в раковых клетках проявляются в сложных сетях молекулярных взаимодействий или «сигнальных путях», участвующих в росте, пролиферации клеток и других признаках биологии рака. Составив карту ключевых путей, действующих в клетках рака простаты, исследователи смогли идентифицировать «главные переключатели» в тех путях, на которые можно было бы воздействовать лекарствами, чтобы остановить болезнь.

Ключевым этапом во многих сигнальных путях является «фосфорилирование», активация или дезактивация белка путем добавления фосфатной группы в определенные участки белка.

Ферменты, фосфорилирующие белки, называются киназами, а многие новые противораковые препараты являются ингибиторами киназ. Основным компонентом исследования был всесторонний анализ «фосфопротеома» опухолей и клеток рака простаты, выявивший изменения в состояниях фосфорилирования клеточных белков.
Джастин Дрейк, научный сотрудник лаборатории Витте в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (ныне доцент Института рака Рутгерса в Нью-Джерси), возглавил работу по фосфопротеомике, выпустив новую энциклопедию фосфорилирования белков в клетках и тканях рака простаты.

Эван Пол, аспирант лаборатории Стюарта в Калифорнийском университете в Санта-Круз (ныне в Колумбийском университете), руководил вычислительным анализом, который включал интеграцию фосфопротеомных данных с наборами данных генома и экспрессии генов, чтобы обеспечить единое представление об активированных сигнальных путях на поздней стадии. рак простаты. Дрейк и Пол являются соавторами статьи.

«Наличие данных фосфопротеомики в дополнение к традиционной геномике и транскриптомике позволило нам получить более полное представление об аберрантной передаче сигналов при этом заболевании», – сказал Пол. "Мы разработали метод интеграции этих нескольких больших наборов данных, чтобы понять, что вызывает болезнь у отдельных пациентов."
?Антиандрогенная терапия
Рак простаты является третьим по частоте диагностированием рака в Соединенных Штатах.

Основное лечение запущенных случаев – андрогенная депривация, потому что мужские половые гормоны (андрогены, включая тестостерон) стимулируют рост рака простаты. Антиандрогенная терапия нацелена либо на синтез андрогенов, либо на рецепторы андрогенов. Однако со временем большинство случаев метастатического рака простаты становятся устойчивыми к этим методам лечения.

Новое исследование выявило некоторые механизмы устойчивости к антиандрогенной терапии.

По словам Стюарта, во многих случаях мутация приводит к изменениям в белке рецептора андрогенов. В других случаях альтернативные пути передачи сигналов киназ позволяют раковым клеткам продолжать расти, даже если передача сигналов рецептора андрогенов заблокирована.

Индивидуальные профили, основанные на анализе опухолевых клеток каждого пациента, позволили выявить клинически значимую информацию, которая может быть использована для определения приоритетности препаратов, наиболее эффективных в этих случаях. Инструмент, используемый для создания этих индивидуальных профилей, известен под аббревиатурой pCHIPS, и исследователи создали онлайн-ресурс pCHIPS, который позволяет пользователям делать прогнозы сети для конкретных пациентов на основе их собственных данных и визуализировать результаты с использованием методологии pCHIPS.

Применяя эти методы к клеточным линиям рака простаты, исследователи обнаружили, что точные прогнозы чувствительности к лекарствам могут быть достигнуты с использованием только данных геномики или фосфопротеомики. Это важно, потому что исчерпывающий набор анализов, выполненных на клинических образцах в этом исследовании, вряд ли будет доступен большинству пациентов.

Однако клиническое использование геномики растет.
Стюарт объяснил, что интегрированные наборы данных из нескольких анализов позволили исследователям построить общую модель сигнальных сетей, участвующих в метастатическом раке простаты. Инструмент pCHIPS использует эту общую модель и уточняет ее на основе конкретных данных пациента, таких как генетические мутации в раковых клетках пациента.

«На данный момент это инструмент исследования, но есть надежда иметь такую ​​стратегию, которую можно будет использовать в клинике», – сказал Стюарт. "Эти мутации в геноме создают большой хаос в клетке, и попытки интерпретировать геномную информацию могут быть непосильными. Вам нужен компьютер, чтобы разобраться в этом и найти в сети ахиллесову пяту, которую можно поразить лекарством."

Блог автомобилиста